Molekulārie ģenētiskie marķieri ārstēšanas taktikas izvēlei un prognozes noteikšanai pacientiem ar diagnozi

Lipoma

Krievijas Veselības ministrijas federālās valsts budžeta iestādes "NMITs Radiology" molekulārajā ģenētiskajā dienestā ir apakšnodaļas visās 3 centra filiālēs (P. A. Herzena vārdā nosauktais MNIOI, A. F. Tsyb vārdā nosauktais MRRC, N. A. Lopatkina vārdā nosauktais Uroloģijas un intervences radioloģijas zinātniskais pētniecības institūts) un veic unikālus molekulāros ģenētiskos pētījumus (ieskaitot NGS metodes) un vēža slimnieku un viņu radinieku medicīnisko ģenētisko konsultēšanu.

Uzziniet par vēža risku

Sāciet vēža profilaksi savlaicīgi

Izvēlieties optimālo ārstēšanas shēmu

CHI, brīvprātīgā medicīniskā apdrošināšana, apmaksāti medicīniskie pakalpojumi

Kas jums jāzina par molekulāro ģenētisko diagnostiku?

Onkoloģisko slimību molekulārā ģenētiskā diagnostika

Lai uzlabotu diagnostikas paņēmienus un attīstītu onkogenētiku, ir jāievieš personalizētāka pieeja ģenētiskās noslieces noteikšanai uz iedzimtām onkoloģiskām slimībām (individuāls riska novērtējums). Šī iemesla dēļ šodien pacientiem tiek piedāvāts plašs ģenētisko testu klāsts: sākot no biežāko mutāciju noteikšanas līdz pilnīgai genoma sekvencēšanai. Atbilstošās tehnikas izvēli veic onkologs kopā ar ģenētiķi.
Ņemot vērā pierādītu un labi raksturotu dažādu atsevišķu gēnu dažādu mutāciju ieguldījumu vēža attīstības riskā, ģenētiskā pārbaude var paredzēt iedzimtas vēža formas, kā arī izstrādāt programmu tā profilaksei un kontrolei..

Otrais vēža molekulārās ģenētiskās diagnostikas virziens ir molekulārā ģenētiskā pārbaude, kas palīdz izvēlēties visefektīvāko ārstēšanu, pamatojoties uz audzēja audu individuālajām īpašībām, piemēram, somatiskajām mutācijām vai citiem unikāliem ļaundabīgo audzēju bioloģiskajiem parametriem..

Kas un kā ir noderīgi ģenētiskie pētījumi??

Balstoties uz molekulārās ģenētiskās diagnostikas rezultātiem, onkologs:
● izvēlas efektīvu zāļu terapiju pacientiem ar noteiktu vēža diagnozi;
● nosaka onkoloģiskās noslieces klātbūtni un pielāgo ārstēšanu pacientiem līdz 50 gadu vecumam, kuriem diagnosticēts krūts vēzis, olnīcu vēzis, kuņģa vēzis un aizkuņģa dziedzera vēzis;
● nosaka onkoloģiskās noslieces klātbūtni un iepriekš veic preventīvus pasākumus, lai savlaicīgi atklātu audzēju veseliem cilvēkiem ar nelabvēlīgu kancerogēzes gēnu iedzimtību..

Molekulārās ģenētikas un diagnostikas metožu laboratorija

Molekulārās ģenētikas laboratorija ir Krievijas Federācijas Veselības ministrijas Radioloģijas federālās valsts budžeta iestādes NMITs Radiology specializēta augsti specializēta nodaļa, kas veic ļaundabīgu jaunveidojumu iedzimtu un sporādisku formu molekulāro ģenētisko diagnostiku, lai individualizētu onkoloģisko slimību diagnostiku, ārstēšanu un profilaksi pacientiem un viņu ģimenēm, kā arī veiktu zinātnisku -pētniecības darbs. Pamatojoties uz Molekulārās ģenētikas laboratoriju, tiek veikti individuālu un audzēju genomu molekulārie ģenētiskie pētījumi, ieskaitot molekulāro profilēšanu, lai noteiktu cilmes līniju, somatiskās mutācijas un citus genomu pārkārtojumus pacientiem un viņu ģimenēm..

Laboratorijas dizainu un aprīkojumu reglamentē metodiskās vadlīnijas (MU 1.3.2569-09) "Laboratoriju darba organizācija, izmantojot nukleīnskābju amplifikācijas metodes, strādājot ar materiālu, kas satur I-IV patogenitātes grupu mikroorganismus".

Molekulārās ģenētikas laboratorijas aprīkojums

Iekārtas molekulārai diagnostikai

● Robotu stacija nukleīnskābju automātiskai ekstrakcijai no dažādiem bioloģiskiem materiāliem, sorbējot uz magnētiskajām daļiņām.
● Reāllaika pastiprinātāji.
● Ģenētiskās analīzes sistēma (kapilāru sekvenceris) Sangera sekvencēšanai.
● Fragmentu analizators, kura pamatā ir kapilārā gēla elektroforēze.
● Augstas veiktspējas NGS sekvenceri.
● Gēla noteikšanas stacija.
● Zemas temperatūras uzglabāšanas kameras bioloģiskiem materiāliem.
● PCR kastes, dozatori, centrifūgas utt..

Molekulārās ģenētikas laboratorijas darba zonas

Laboratorija ir aprīkota ar modernām diagnostikas iekārtām plaša spektra molekulārai ģenētiskai diagnostikai: nukleīnskābju izolēšanai no jebkura bioloģiska materiāla (audzēja un / vai normāliem audiem, plazmas, limfocītiem, šūnu kultūrām utt.), Polimerāzes ķēdes reakcijai (PCR), PCR reālā stāvoklī laiks (ļoti specifiska un jutīga metode, ko izmanto kā līdzekli dažādu vēža veidu somatisko mutāciju noteikšanai), fragmentu analīze (ļauj noteikt DNS izmaiņas, lai identificētu konkrētas genomiskās secības esamību vai neesamību), Sangera sekvencēšanas un jaunās paaudzes sekvencēšanas metodes (ļauj identificēt mutācijas, analizējot garas DNS daļas vai visu genomu).

Laboratorijas darba zonu saraksts:
* materiāla saņemšana, reģistrēšana, analīze un pirmapstrāde;
* DNS / RNS izolēšana;
* reakcijas maisījumu un PCR sagatavošana;
* amplifikācijas produktu noteikšana ar elektroforēzi utt.
* secība.

Molekulārās diagnostikas metožu pielietošana

Molekulārās diagnostikas testi

Krievijas Veselības ministrijas federālajai valsts budžeta iestādei "Radioloģijas NMRC" ir nepieciešamā materiāli tehniskā bāze un kvalificēts personāls, lai izmantotu kombinētas pētījumu metodes no pacienta DNS audiem:
● ļauj atklāt un izpētīt somatiskās mutācijas gēnos, kuriem ir galvenā nozīme vēža attīstībā (EGFR, KRAS, NRAS, BRAF, PIK3Ca, PDGFRA, ERBB2, c-KIT utt.);
● identificēt cilmes līnijas mutācijas gēnos, kas saistīti ar iedzimtu uzņēmību pret vēzi (BRCA1 / 2, CHEK2, MSH6, CDH1, VHL, RET utt.);

Molekulārās diagnostikas testi

● Atpazīt toksisko blakusparādību iespējamo attīstību, lietojot zāles vēža ārstēšanai (DPYD, UGT1A1 utt.).
● noteikt noslieci uz mutāciju rašanos ķīmisko pārrāvumu un DNS bojājumu novēršanas sistēmas pārkāpumu rezultātā (MSI statuss).
● Izšķiriet vēža veidu, ja nav iespējams noteikt diagnozi ar citām metodēm.
● Nosakiet vēža slimniekiem visbīstamāko patogēno organismu klātbūtni, ieskaitot vīrusus, baktērijas un sēnītes (CMV, EBV, HSV1, HSV2, Proteus mirabilis, Candida spp. Utt.).

Kādi testi tiek veikti molekulārajai ģenētiskajai pārbaudei?

Kas jānodod pētniecībai

Molekulāros ģenētiskajos pētījumos kā bioloģiskā materiāla paraugus izmanto:
● perifērās asinis, vaigu epitēlijs un normāli audi (pēcoperācijas materiāls) cilmes līnijas mutāciju diagnosticēšanai, zāļu jutīguma un toksicitātes noteikšanai, HLA tipizēšanai, vīrusu slodzes noteikšanai, MSI statusa noteikšanai utt.
● visi patomorfoloģiskie materiāli: audzēja audi parafīna blokos un glāzēs. Ja izcirtņu kvalitāte ir slikta vai lai atklātu svarīgu informāciju, var būt nepieciešami papildu izcirtņi. Audzēja šūnu kultūras, ascītu, pleiras un citi šķidrumi somatisko mutāciju un molekulāro marķieru diagnostikai, lai izvēlētos mērķtiecīgu terapiju.

Obligātās medicīniskās apdrošināšanas analīžu saraksts

Pārbaužu sarakstu var veikt bez maksas, ja jums ir “Obligātās medicīniskās apdrošināšanas polise” (OMS), ja esat aizpildījis veidlapu Nr. 057 / u-04:
AKM kods - ģenētiskais tests
29023 - BRCA1 un BRCA2 gēnu mutāciju molekulārais ģenētiskais pētījums
29013 - EGFR gēna mutāciju molekulārais ģenētiskais pētījums
29014 - KRAS un NRAS gēnu 2. – 4. Eksona mutāciju noteikšana ar Sangera metodi
29012 - V600 BRAF mutācijas molekulārais ģenētiskais pētījums
29015 - Mikrosatelītu nestabilitātes (MSI) noteikšana
29016 - KIT un PDGFRA gēnu mutāciju molekulārais ģenētiskais pētījums
128211 - Viena mikroorganisma DNS un / vai RNS noteikšana jebkurā bioloģiskā materiālā ar polimerāzes ķēdes reakciju

Ģenētiskie testi onkoloģijā

Neatņemama tradicionālās vēža ārstēšanas sastāvdaļa ir ietekme uz visu ķermeni ar ķīmijterapijas zāļu palīdzību. Tomēr šīs ārstēšanas klīniskais efekts ne vienmēr ir pietiekami augsts. Tas notiek sarežģītā vēža mehānisma un pacientu organismu individuālo atšķirību, viņu reakcijas uz ārstēšanu un komplikāciju skaita dēļ. Lai uzlabotu ārstēšanas efektivitāti kopumā, pasaule sāka pievērst arvien lielāku uzmanību ārstēšanas individualizācijai..

Individuāla ārstēšanas izvēle onkoloģijā sāka piešķirt lielu nozīmi pēc mērķtiecīgu zāļu izstrādes un ieviešanas plašā klīniskajā praksē, un ģenētiskā analīze palīdz tos pareizi izvēlēties.

Individuāla ārstēšana, pirmkārt, ir precīza konkrēta audzēja ārstēšana. Nav nepieciešams izskaidrot, kāpēc ārstēšana jāveic precīzi. Tāpēc vairāk noderīgas informācijas iegūšana par ķermeni dod cerību uz mūžu: 76% vēža slimnieku ir viens vai otrs gēnu mutāciju variants. Ģenētiskās analīzes palīdzēs atrast šo mērķi, izslēgs neefektīvu ārstēšanu, lai nezaudētu visproduktīvāko laiku ārstēšanai. Un arī, lai mazinātu pacienta un viņa ģimenes fizisko un psiholoģisko slogu.

Ģenētiskie testi onkoloģijā ir testi, kas atklāj mutācijas gēnos, kas nosaka DNS un RNS sekvences. Katram audzējam ir savs individuālais ģenētiskais profils. Ģenētiskā analīze palīdz izvēlēties mērķtiecīgas terapijas zāles, tieši tās, kas piemērotas tieši jūsu audzēja formai. Un tie palīdzēs jums izdarīt izvēli par labu efektīvākai ārstēšanai. Piemēram, pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi EGFR mutācijas klātbūtnē ārstēšanas ar gefitinibu efektivitāte ir 71,2% un 47,3% no ķīmijterapijas ar karboplatīnu + paklitakselu. Ar negatīvu EGFR vērtību gefitiniba efektivitāte ir 1,1%, tas ir, zāles nav efektīvas. Šīs mutācijas analīze tieši parāda, kurai terapijai labāk dot priekšroku..

  • Pacienti onkoloģijas sākuma stadijā.

Ar ģenētisko analīžu palīdzību jūs varat precīzi izvēlēties visefektīvākās zāles, kas ļaus netērēt laiku un nevajadzīgu stresu uz ķermeņa.

  • Pacienti vēlīnās onkoloģijas stadijās.

Efektīvas mērķtiecīgas terapijas izvēle var ievērojami pagarināt to pacientu dzīvi, kuriem ir progresējošas stadijas, kuru ārstēšana ar tradicionālām metodēm vairs nav iespējama.

  • Pacienti ar retiem vēža veidiem vai ar nezināmas izcelsmes onkoloģiju.

Šādos gadījumos standarta ārstēšanas izvēle ir ļoti sarežģīta, un ģenētiskie testi ļauj izvēlēties precīzu ārstēšanu pat nenosakot noteiktu vēža veidu..

  • Pacienti, kuru situācija nereaģē uz tradicionālo ārstēšanu.

Tā ir laba izvēle pacientiem, kuri jau ir izsmēluši tradicionālās ārstēšanas iespējas, jo ģenētiskie testi atklāj vairākas papildu zāles, kuras var lietot.

  • Pacienti ar recidīviem. Atkārtošanās ģenētisko testēšanu ieteicams atkārtoti pārbaudīt, jo gēnu mutācijas var mainīties. Un pēc tam saskaņā ar jaunām ģenētiskajām analīzēm tiks atlasītas jaunas mērķtiecīgas terapijas zāles.

Ķīnā, valstī ar augstu vēža sastopamības pakāpi, ārstēšanas individualizācija ir guvusi plašu atzinību, un klīniskajā praksē ir stingri nostiprinājusies ģenētiskā pārbaude mērķa terapijas izvēlei. Harbinā ģenētisko testēšanu veic Heilongdzjanas Nunkenas centrālās slimnīcas Onkoloģijas nodaļā

Visinformatīvākais veids, kā veikt pilnu ģenētisko analīžu klāstu, ir otrās paaudzes sekvencēšana, ko veic, izmantojot augsta blīvuma neitronu plūsmu. Otrās paaudzes ģenētiskās analīzes tehnoloģija ļauj vienlaikus pārbaudīt 468 svarīgus audzēja gēnus, ir iespējams identificēt visu veidu ar audzēju saistītās ģenētiskās vietas, noteikt īpašus tā gēnu mutāciju veidus.

  • Tiešie gēni mērķtiecīgām zālēm - vairāk nekā 80 gēni

FDA apstiprinātie narkotiku mērķi, tiek noteikti eksperimentālie narkotiku mērķi.

  • Gēni, kas nosaka zāļu ceļus uz mērķiem - vairāk nekā 200 gēnu
  • Gēni, kas labo DNS - vairāk nekā 50 gēni

Radiācija un ķīmijterapija, PARP inhibitori, imūnterapija

  • Reprezentatīvi iedzimtie gēni - apmēram 25 gēni

Saistīts ar dažiem ķīmijterapijas mērķiem un efektivitāti.

  • Citi augstas frekvences mutējoši gēni

Attiecas uz prognozi, diagnozi.

Lielā pacientu skaita dēļ ķīniešu onkologi mērķtiecīgas terapijas izstrādē un piemērošanā tradicionāli ir gājuši tālāk nekā viņu kolēģi no citām valstīm..

Pētījumi par mērķtiecīgu terapiju dažādās tā pielietošanas variācijās ir devuši interesantus rezultātus. Dažādas mērķtiecīgas zāles ir vērstas uz attiecīgajām gēnu mutācijām. Bet pašas gēnu mutācijas, kā izrādījās, nav tik stingri saistītas ar noteiktu vēža veidu..

Piemēram, pacientam ar aknu vēzi pēc pilna ģenētisko testu kompleksa tika identificēta mutācija, kurā plaušu vēzim paredzētā zāle Iressa parāda augstu efektu. Šī pacienta ārstēšana ar plaušu vēža zālēm noveda pie aknu audzēja regresijas! Šis un citi līdzīgi gadījumi ir piešķīruši pilnīgi jaunu nozīmi ģenētisko mutāciju definīcijai..

Pašlaik visu ģenētisko analīžu klāsta pārbaude ļauj paplašināt mērķterapijas zāļu sarakstu ar tām zālēm, kuras sākotnēji nebija paredzētas lietošanai, kas ievērojami palielina ārstēšanas klīnisko efektivitāti..

Ģenētiskos testus nosaka audzēja audi (tas ir vēlams! Audzēja materiāls ir piemērots pēc operācijas vai pēc punkcijas biopsijas) vai asinis (asinis no vēnas).

Lai precīzāk noteiktu gēnu mutācijas, īpaši recidīvu gadījumā, ieteicams veikt otro biopsiju, savācot jaunu audzēja materiālu. Ja biopsija ir gandrīz neiespējama vai riskanta, analīzi veic venozās asinīs.

Rezultāts ir gatavs 7 dienu laikā. Secinājums satur ne tikai rezultātu, bet arī konkrētus ieteikumus ar piemērotu zāļu nosaukumiem.

Kāpēc daudzām sievietēm vajadzētu sekot Andželīnas Džolijas piemēram

Vēzis bieži tiek novērots vienas ģimenes locekļiem; objektīvi ir apstiprināts dažu ļaundabīgu audzēju iedzimtais raksturs. Pastāv viedoklis, ka iedzimta nosliece ir visticamākais visu vēža cēlonis, un zinātnei ir tikai laika jautājums, lai precīzi noteiktu, kura gēnu mutācija ir atbildīga par konkrēto vēzi. Bet pat tagad var pārtraukt iedzimtu vēža pārnešanu.

Margarita Anšina, Fertimed reprodukcijas un ģenētikas centra ģenerāldirektore; Darja Hmeļkova, Genetico onkogenētikas laboratorijas vadītāja

Ja cilvēkam ir vēzis, ir ļoti svarīgi noskaidrot, vai viņa ģimenē ir citi ļaundabīgu jaunveidojumu gadījumi. Ģimenēm jākonsultējas ar ģimenēm, kurās ir vairāk nekā viens šāds gadījums, lai saprastu, vai ģimenes vēsturē ir pamats aizdomām par patoloģijas iedzimto raksturu. Īpaši satraucoša zīme būs vēzis vairākās ģimenes paaudzēs. Viena no galvenajām ģenētiķa darba metodēm ir ciltsgrāmatu sastādīšana. Vēl viena svarīga medicīnisko un ģenētisko konsultāciju daļa ir pacienta pārbaude un nopratināšana: iedzimtas slimības bieži izpaužas ar īpašām pazīmēm.

Būtiska atšķirība starp iedzimtu vēzi ir spēja to paredzēt, identificējot patogēnās mutācijas. Pirmajā posmā ģimenēm, kurās ir vairāk nekā viens vēža attīstības gadījums, ieteicams konsultēties ar ģenētiķi, pēc kuras rezultātiem būs iespējams saprast, vai ģimenes vēsturē ir pamats aizdomām par patoloģijas iedzimtu raksturu..

Mazliet ģenētikas

Ja konsultāciju procesā rodas aizdomas par slimības iedzimto raksturu, tad nākamais posms ir mērķtiecīga ģenētiskā pārbaude, tādu mutāciju meklēšana, kas var izraisīt konkrētu slimību. Daži pētījumi atklāj izmaiņas pašā gēnā, citi proteīnā, ko kodē mainītais gēns. Viens gēns var iziet līdz 300 mutācijām.

Pēdējos gados ir atrastas mutācijas, kas ir atbildīgas par krūts, olnīcu, resnās zarnas un citu vēža rašanos un attīstību. Ģenētiskās pārbaudes vai skrīninga mērķis ir identificēt slimības risku pirms simptomu parādīšanās. Tas dažos gadījumos ļauj veikt savlaicīgu ārstēšanu, citos - ieteikt pasākumus, lai izvairītos no iedzimtas slimības pārnešanas pēcnācējiem. Gēnu mutācijas ir konstatētas vairākiem vēža veidiem, dažu no tiem testi jau tiek izmantoti klīnikā - piemēram, krūts un zarnu vēža testi.

No senčiem vai ne no senčiem

Visiem vēža veidiem ir ģenētisks raksturs, jo vēža gadījumā tiek bojāti gēni, kas ir atbildīgi par pareizu šūnu dalīšanos. Bet dažos gadījumos notiek iedzimtas mutācijas, bet citās - iegūtas. Gēnu bojājuma (mutācijas) rezultāts visos gadījumos ir nekontrolēta neierobežota šūnu dalīšanās, kas ir vēža procesa būtība.

Neskatoties uz to, ka vēzis ir ģenētisks, tikai 10-15% no tiem ir iedzimti. Kāpēc ir svarīgi zināt, vai vēzis ir iedzimts vai nē? Jo, ja tiek konstatēts tā iedzimtais raksturs, tas ir, tiek identificēta mutācija, kas to izraisīja, tad prognoze ir zināma un taktika attiecībā uz pašu pacientu un viņa tuviniekiem ir skaidra. Mutācijas mantojums ir īpaši izteikts tā sauktā krūts un olnīcu ģimenes vēža gadījumos, ģimenes adenomatozās polipozes un dažādu audzēju sindromu gadījumā (Lynch - resnās zarnas vēzis, Li-Fraumeni - dažādas sarkomas utt.). Daudzi cilvēki, būdami veseli paši, pārnēsā mutācijas, kas izraisa iedzimtas slimības. Ja abi vecāki ir vienas mutācijas nesēji, slimība kļūst neizbēgama. Ģenētiskā pārbaude to atklāj.

Jāuzsver, ka mutācijas klātbūtne nenozīmē slimību. Mutācija var sēdēt gēnā daudzus gadus, pirms sāk attīstīties audzējs. Bet, zinot par mutāciju, ārsti var noteikt racionālu pārbaudes un profilaktiskās ārstēšanas režīmu..

Vīriešu mirstība no krūts vēža ir augstāka nekā sievietēm

Piemēram, sievietēm, kuras ir BRCA1 gēna nesējas, 95% gadījumu dzīves laikā attīstās krūts vēzis un 65% - olnīcu vēzis, un bieži vēzis attīstās jaunā vecumā, pirms 50 gadu vecuma. Tas nozīmē, ka pārvadātājs ir nepārtraukti jāuzrauga, un dažos gadījumos ieteicams izvirzīt jautājumu par krūts un (vai) olnīcu profilaktisku noņemšanu. Visi ir dzirdējuši stāstu par Andželīnu Džoliju, kura uzstāja uz abu krūšu noņemšanu, jo viņai tika konstatēta BRCA1 gēnu mutācija.

Eksperti zina pētījuma rezultātus par audu noņemtiem piena dziedzeriem 54 zviedru sievietēm - šī gēna nesējām, kas jaunākas par 51 gadu. Nevienā no tām pārbaudē pirms operācijas netika konstatēts krūts audzējs, bet izņemto audu histoloģiskā izmeklēšana atklāja vēža šūnu klātbūtni piecās (10%!) No tām..

Profilaktisko operāciju izmanto arī ģimenes adenomatozai polipozei, kurā resnās zarnas vēža iespējamība pēc 40 gadiem sasniedz 100%, un citām onkoloģiskām slimībām, ja tiek konstatēta onkogēna mutācija..

Tiek saprasts, ka sievietes, kurām ir negatīvs BRCA1 un BRCA2 gēnu mutāciju tests, nav pasargātas no sporādiska krūts un olnīcu vēža. Tomēr tā rašanās varbūtība ir nesalīdzināmi mazāka nekā sievietēm ar pozitīvu testu..

Sievietei ir aizdomas par noslieci uz iedzimtu krūts vēzi, jākonsultējas ar ārstu un ģenētiķi un jāveic ģenētiskā pārbaude, ja ģimene:

- bija vairāk nekā viena sieviešu krūts vai olnīcu vēzis (māte, vecmāmiņa, tante, māsas utt.);

- slimība tika diagnosticēta jaunā vecumā (pirms menopauzes sākuma);

- vīrietim bija krūts vēža gadījumi;

- bija pacienti ar vairākiem audzējiem (piemēram, vienai personai bija krūts, resnās zarnas, dzemdes, aizkuņģa dziedzera vēzis utt.);

- bija abu piena dziedzeru vai abu olnīcu divpusējs vēzis.

Pārbaude un tās sekas

Ģenētiskajai pārbaudei ir vairākas priekšrocības. Negatīvs rezultāts var atvieglot cilvēku, mazināt bailes sagaidīt nopietnu slimību, no kuras varētu būt miruši viņa tuvinieki, kā arī regulāras pārbaudes, kurām jābūt obligātām ģimenēs ar augstu vēža risku. Pozitīvs rezultāts dod personai iespēju pieņemt apzinātus lēmumus par viņa un pēcnācēju nākotni..

Mūsdienās ir iespējams novērst iedzimtu vēzi, tas ir, ir iespējams nenodot gēnu, kas satur bīstamu mutāciju no vecākiem, pēcnācējiem. Metodi, kas ļauj to izdarīt, sauc par preimplantācijas ģenētisko diagnozi (PGD). Tas sastāv no sekojošā: IVF tiek veikts pārim, tiek veikta iegūto embriju ģenētiskā diagnostika un sievietes dzemdē tiek pārnesti tikai tie embriji, kuros nav onkogēnu mutāciju. Dzimušajam bērnam tās nebūs, tas nozīmē, ka nebūs iedzimta vēža..

Mana medicīniskā izvēle

Atklāta vēstule no Angelina Jolie, New York Times, 2013. gada 14. maijs

PGD ​​netiek veikts visam embrijam, bet vairākām šūnām, kas iegūtas biopsijas ceļā. Ir pierādīts, ka biopsija neietekmē bērna veselību un stāvokli. Citiem vārdiem sakot, PGD nesamazina grūtniecības līmeni un ir drošs nedzimušam bērnam..

Papildus mutācijām, kas ir atbildīgas par krūts un olnīcu vēža attīstību, ir noteiktas mutācijas, kurām ir nosliece uz melanomu, kuņģa, dzemdes, prostatas, aizkuņģa dziedzera un vairogdziedzera, resnās un taisnās zarnas vēzi. Ja tiek identificēta mutācija un ģimenē ir cilvēki, kuri vēlas būt bērni, ir svarīgi, lai viņi apzinātos iespēju novērst šīs mutācijas un ar to saistītā vēža izplatīšanos nākamajām paaudzēm, izmantojot IVF un PGD.

Jauns vēža ārstēšanā: kā ģenētiskie testi maina pacienta prognozes

Dalīties ar šo:

Šodien jau ir zināms, ka vārds "vēzis" slēpj daudzas slimības, no kurām katrai ir savas īpatnības. Personalizēta terapija onkoloģijā ir jauna pieeja, uz kuru ārsti un zinātnieki visā pasaulē liek lielas cerības. Kad tiek veikta audzēja ģenētiskā pārbaude? Vai ar ģenētisko testu palīdzību ir iespējams noteikt noslieci uz vēzi??

Par to mēs runājām ar onkoginekologu, ķirurgu Vladimiru Nosovu, Eiropas Medicīnas centra Ginekoloģijas un onkoginekoloģijas klīnikas vadītāju - pirmo klīniku Krievijā, kur personalizēta onkoginekoloģisko slimību terapija ir kļuvusi par standarta praksi..

Kāpēc meklēt "Andželīnas Džolijas gēnu"?

Parasti krūts un olnīcu vēzis rodas sievietēm ap 60 gadu vecumu un vecākiem. Ja sieviete saslimst jaunībā, mums ir aizdomas, ka viņai varētu būt kāda no BRCA1 vai BRCA2 gēnu mutācijām, kas pazīstama kā "Angelina Jolie gēni"..

Normālā stāvoklī šie gēni ir iesaistīti DNS atjaunošanā pēc dažādiem bojājumiem, tādējādi aizsargājot šūnas no audzēja deģenerācijas. Ja šajos gēnos notiek mutācija, veselās šūnas nav aizsargātas un pašas var kļūt par ļaundabīgām. Krūts vēža attīstības iespējamība, veicot BRCA 1/2 gēna mutāciju, ir kolosāla - līdz 80% (vispārējā populācijā sievietēm bez mutācijas - apmēram 10-12%), olnīcu vēža attīstības risks - līdz 40-45% (populācijā - apmēram 1, pieci%).

Apmēram 15% ļaundabīgu olnīcu audzēju, kas rodas jebkurā vecumā, ir ģenētisks pamats, tas ir, BRCA mutācija, kas ir sastopama arī visās pārējās ķermeņa šūnās. Kāpēc ir svarīgi to zināt? Tā kā šodien mutācijas nesējiem, kas saslimuši ar olnīcu vēzi, ir īpašas mērķtiecīgas zāles, kas "nedarbojas" mutācijas nesējiem. Šīs zāles sauc par PARP inhibitoriem..

Vairumā gadījumu šo zāļu iecelšana pēc pirmās ķīmijterapijas līnijas nodrošina remisiju apmēram 3 gadus - tas ir milzīgs sasniegums, nekad agrāk onkoginekoloģiskās remisijas laikā slimības 3-4 stadijās neviena narkotika nav pagarinājusi tik ilgu laiku..

Turpmāki pētījumi ļāva noskaidrot, ka mutācijas var būt ne tikai dzimumšūnas, tas ir, visās ķermeņa šūnās. Papildu 15-20% BRCA gēnu mutāciju notiek tikai audzēja šūnās, bet tās nav asinīs un citās ķermeņa šūnās. Šīs mutācijas sauc par somatiskām. Tie nav iedzimti, nepalielina citu vēža attīstības risku, bet pacienti, kuriem ir audzēja šūnu mutācijas, ir arī kandidāti ārstēšanai ar PARP inhibitoriem..

EMC Onkoloģijas institūtā visiem olnīcu vēža pacientiem mēs piedāvājam pilnīgu audzēja un asiņu BRCA gēnu sekvencēšanu. Tas ļauj jums izvēlēties visefektīvāko personalizēto terapiju. Ja mēs runājam par iedzimtu mutāciju, iesakām obligāti veikt ģenētisko testēšanu bērniem, māsām, brāļiem, vecākiem un pacientiem, kuri paši ir mutācijas nesēji, būtu jāveic arī papildu skrīnings krūts vēža gadījumā, kura risks ir ārkārtīgi palielināts..

Slikts mantojums

Iedzimtā mutācija tiek izplatīta bērniem ar 50% varbūtību gan caur sieviešu, gan vīriešu līnijām. Pārvadātājiem iesakām veikt īpašu monitoringa programmu un profilakses pasākumus, lai samazinātu vēža risku, kā arī ar viņiem pārrunāt reproduktīvās funkcijas saglabāšanas jautājumus..

Piemēram, citu dienu es operēju 57 gadus vecu pacientu ar olnīcu vēzi. Plānotā histoloģija apstiprināja audzēja ļaundabīgo raksturu. Mēs veicām audzēja ģenētisko pētījumu un identificējām BRCA1 mutāciju. Pēc tam tika veikts pilnīgs ģenētiskais asins tests, lai noteiktu, vai mutācija ir somatiska (atrodas tikai audzējā) vai dzimumšūnā (iedzimta). Izrādījās, ka mutācija ir iedzimta. Mēs iesakām pārbaudīt pacienta divas meitas, kuras diemžēl mantoja šo mutāciju. Dvīņu sievietes, kurām tagad ir 31 gads, vēl nav plānojušas grūtniecību un dzemdības. Es viņiem ieteicu vērsties pie reproduktīvā speciālista, stimulēt un sasaldēt olšūnas, un 35 gadu vecumā no šī vecuma olnīcu vēža risks sāk pieaugt, un olnīcas un olvadi profilaktiski jānoņem. Šajā gadījumā mēs glābjam dzemdi, un nākotnē viņi varēs nēsāt savus bioloģiskos bērnus..

Turklāt IVF laikā var veikt pirmsimplantācijas diagnostiku un pārstādīt embrijus, kuri nav mantojuši mutāciju. Tādējādi nākamā paaudze jau būs aizsargāta..

Dzemdes ķermeņa vēzis - kā audzēja "portrets" ietekmē prognozi

Endometrija vēzis (dzemdes ķermeņa vēzis) ir visizplatītākais sieviešu ginekoloģiskais vēzis. Mūsdienās arī attieksme pret tās ārstēšanu mainās, pateicoties personalizētai terapijai..

Vēl nesen tika uzskatīts, ka pastāv divu veidu endometrija vēzis. Visizplatītākais I tips parasti rodas pacientiem ar aptaukošanos, bieži vien ar vienlaicīgu diabētu un hipertensiju. Otrais ir serozs, agresīvāks, nav saistīts ar estrogēna pārmērību. Pamatojoties uz klīnisko ainu, ārsti pieņēma lēmumu par papildu ārstēšanas nepieciešamību pēc operācijas. Šodien, pateicoties labākai audzēja bioloģijas izpratnei, mēs zinām, ka šie veidi nav divi, bet četri. Un katram no tiem tiek nodrošināta īpaša ārstēšana. Lai noteiktu, ar kāda veida endometrija vēzi mums ir darīšana, pietiek sākt ar imūnhistoķīmisko pētījumu..

Katru endometrija audzēju neatkarīgi no tā stadijas mēs pārbaudām noteiktu molekulu klātbūtni, kas norāda uz labvēlīgu vai mazāk labvēlīgu slimības prognozi. Piemēram, mutācijas klātbūtne P53 gēnā norāda uz mazāk labvēlīgu prognozi. Šajā gadījumā mēs iesakām ne tikai novērot, bet arī papildus ārstēt ar ķīmijterapiju vai staru terapiju..

Dažu dzemdes vēža, kā arī olnīcu un krūts vēža pamatā ir ģenētiskais sindroms, ko sauc par Linča sindromu. Ja audzējā konstatējam Linča sindroma izpausmes, pacienti tiek nosūtīti pilnīgai ģenētiskai pārbaudei. Tas ir svarīgi, jo dzemdes vēzis nav vienīgā slimība, kurai ir nosliece uz Linča sindromu izraisošo mutāciju nesējiem. Jo īpaši viņiem ir paaugstināts resnās zarnas vēža risks jaunībā..

Bieži dzemdes vēzis notiek vispirms, resnās zarnas vēzis laika gaitā attīstās.

Tāpēc Linča sindroma nesējiem ir ieteicams sākt zarnu vēža skrīningu nevis 45-50, bet gan daudz agrāk - no 30 gadu vecuma un ik pēc 6 vai 12 mēnešiem veikt kolonoskopiju, lai nepalaistu garām slimības attīstību..

Linča sindroma identificēšana pacientam ar dzemdes vēzi var ietekmēt ārstēšanu.

Pacientu ar Linča sindromu progresējošās stadijās mēs izrakstām specifisku imūnterapiju ar pemprolizumabu, kas uzlabo pacienta prognozi.

Ģenētiskā audzēja profilēšana ir milzīgs sasniegums, kas ļāva mums tuvoties pilnībā personalizētai terapijai onkoloģijā, balstoties ne tikai uz diagnozi, bet arī uz audzēja bioloģijas izpratni. Pacientiem šī ir iespēja saņemt precīzu, ļoti specializētu ārstēšanu, kas dod vislabākos rezultātus, un iedzimtu vēža gadījumā tā ir iespēja pasargāt nākamās paaudzes no bīstamām slimībām..

Foto paziņojumā: Sergejs Vedjaškins / aģentūra "Maskava"

Personīgās vēža zāles. Kā pacienta gēni ietekmē ārstēšanas panākumus

Mūsdienu klīniskās onkoloģijas panākumi nav noliedzami. Arvien sarežģītākas operācijas, jaunas zāles, efektīvas sāpju mazināšanas un sāpīgu simptomu likvidēšanas metodes. Mūsu emuārā mēs pietiekami daudz runājām par to, kā šodien ir iespējams pagarināt un atvieglot pacientu dzīvi pat pēdējās slimības stadijās..

Bet, neskatoties uz to, tūkstošiem vēža slimnieku visā pasaulē katru dienu uzzina, ka audzējs, kas vakar padevās noteiktai ārstēšanai - šodien atkal pieaug vai rada metastāzes. Ārsti regulāri nonāk strupceļā: ir izmēģināti visi nozīmētie medikamenti un ārstēšanas metodes, un pacientam nav efektīvāku..

Tomēr arī šajā strupceļā var atrast izeju. Attīstoties ģenētikai un molekulārajai bioloģijai, onkologiem ir jauns veids, kā pētīt audzēju, lai tajā atrastu ievainojamības..

Tam tiek izmantota molekulārā ģenētiskā pārbaude - lai noteiktu vēža šūnu DNS īpašības. Metode ir tehniski sarežģīta, dārga un prasa no ārsta īpašas zināšanas.

Pētījums ilgst 3 nedēļas, maksā no 250 līdz 670 tr. Tā rezultātā ārsts saņem ziņojumu par 30 lappusēm sarežģītas informācijas, kas viņam joprojām ir jāspēj izmantot. Bet pacientiem, kuri jau ir beiguši cerēt, tas dod papildu dzīves laiku.

Medicīnā 24/7 mēs regulāri izmantojam molekulāros ģenētiskos pētījumus, lai ārstētu cilvēku, kad "mēs visu esam izmēģinājuši - neko citu nevar izdarīt". Un pacienti, kuriem, šķiet, nekas nevarēja palīdzēt, turpina dzīvot. Daži no tiem ir divi mēneši, nevis divas nedēļas, bet citi ir gadi, nevis pāris mēneši.

Šodien mēs vēlamies runāt par to, kā tiek veikta molekulārā ģenētiskā testēšana, kādos gadījumos tas var palīdzēt pacientam un kādas zināšanas tas dod ārstam.

Mēs visi esam mutanti, tā ir norma. Bet dažas mutācijas noved pie vēža

"Pienācīgas" šūnas dzīvo, netraucējot citiem. Viņi izmanto stingri piešķirto resursu daudzumu, adekvāti veic savas bioloģiskās funkcijas un īstajā brīdī nomirst, dodot vietu nākamajām paaudzēm (šo procesu sauc par apoptozi). Ik pēc 7-10 gadiem cilvēka ķermenis tiek pilnībā atjaunots.

Lai to izdarītu, visas somatiskās šūnas (tās, kas veido ķermeni), izņemot eritrocītus, pastāvīgi dalās.

Pirms dalīšanās šūna glabā iedzimtas ģenētiskās informācijas "kopiju", kas atrodas tās kodolā. DNS virknes, kas "salocītas" hromosomās kodola iekšienē, tiek atkārtotas; tiek dubultoti. Un pēc tam šūna sadalās, klusi sadalot katrai no meitas šūnām identisku hromosomu kopumu. Viena šūna ražo divas pilnīgi vienādas, un kopā ar savu ģenētisko bagāžu katra no tām saņem "zināšanas" par to, kā tai jādzīvo, kāda funkcija jāveic un cik reizes dzīvē jādalās.


Somatisko šūnu dalīšanās notiek visos orgānos un audos

Dažreiz sadalīšanās procesā tiek iegūtas neveiksmes - mutācijas. Vai nu DNS virkne saplīst, tad tā tiek nokopēta ar kļūdu, pēc tam hromosomas tiek sajauktas. Simtiem faktoru to var ietekmēt, sākot no stresa un tabakas dūmiem līdz starojuma iedarbībai..

Mutācijas var iedalīt 4 veidos.

1. Bāzes pāra nomaiņa (viena nukleotīda polimorfisms, SNP): viens nukleotīds - ģenētiskā koda "burts" - tiek mainīts uz citu. Tiek traucēta arī šīs nukleotīdu sekvences kodēto olbaltumvielu struktūra..

2. Hromosomu novirzes.

Dzēšana ir hromosomas daļas zaudēšana. Tie rodas sakarā ar termināla reģiona izbeigšanos vai DNS lūzumu divās vietās vienlaikus. Tas tā - šis gēns vairs nav izteikts hromosomā..

Noplēsti DNS "gabali" var integrēties kaimiņu hromosomā - rezultāts būs ievietošana (vai inversija, ja ievietošana notiks apgrieztā secībā). Dažreiz notiek hromosomu DNS sekciju "savstarpēja apmaiņa" - translokācija. Rezultāts ir viens: tiek izteikti "papildu" gēni.


Mutācijas maina ne tikai DNS gabala struktūru, bet arī šo gabalu secību.

3. Gēnu saplūšana - gēns tiek "samontēts" no citu gēnu daļām un tiek izteikts (iedarbināts) kopumā. Arī olbaltumviela ar šāda kimēra gēna ekspresiju izrādās neparasta, hibrīda, ar kaitīgām īpašībām.


Divi gēni translokācijas laikā "salipuši kopā" ​​un izveidoja himērisku gēnu (izraisa leikēmiju)

Mums ir paveicies, ka DNS ir pilns ar neatbilstošām jomām, kurās nekas netiek kodēts. Šajās zonās notiek daudzas mutācijas - un tās izrādās nenozīmīgas, neietekmē šūnu turpmāko darbību. Un šāda šūna ar nelielu atšķirību no "standarta" turpina normāli dzīvot un dalīties.

Vairāk nekā 70 gadu laikā cilvēka ķermenī notiek 100 triljoni šūnu dalīšanās. Tas ir 1,4 triljoni dalījumu gadā - pietiekami daudz gadījumu, lai laika gaitā uzkrātu DNS kļūdu "kritisko masu" vai lai cita kļūme tomēr varētu iekļūt DNS gabalā, kas kodē kaut ko svarīgu. Jūs saņemsiet nekaitīgu mutāciju, kuras dēļ šūna kļūst ļaundabīga (ļaundabīga).

Ļaundabīgā šūna no parastās šūnas atšķiras ar šūnu cikla pārkāpumu.

Šūnu ciklu (šūnas dzīvi no dalīšanās līdz dalīšanai / nāvei) stingri regulē īpašu olbaltumvielu darbs: kināzes, ciklīni, augšanas faktori un transkripcijas faktori - katrā dzīvajā šūnā to ir desmitiem, un katrai no tām ir sava ļoti specializētā, bet svarīgā funkcija.

Viņi pārraida signālus starp daudzšūnu organisma šūnām, aktivizē viens otru, sāk dalīšanās procesu un kontrolē tā pareizību, atbalsta pareizu gēnu aktivizēšanu, šūnas funkciju izpildi, "pārbauda" genoma integritāti, "pavēl" šūnai sākt apoptozi, ja ir pienācis laiks tai mirt..P.


Katru šūnu cikla posmu kontrolē regulējošie proteīni

Un katrs no šiem proteīniem tiek kodēts noteiktā DNS gabalā - gēnā. Ja šādam gēnam notiek kaitīga mutācija, tas nepareizi “atveidos” atbilstošo regulatora olbaltumvielu. Un “nepareizais” regulatora proteīns izjauks šūnu cikla darbu un līdz ar to arī visas šūnas uzvedību.

Piemēram, proliferācijas (šūnu masas pieaugums) olbaltumvielu regulatora gēns “sadalās” - un “mutanti” sāk dalīties vairāk nekā vajadzētu, “sasmalcina” veselīgas šūnas..

Ir divas lielas šādu nozīmīgu gēnu grupas, kuru izmaiņas var izraisīt kancerogenēzi (vēzi).

Protokonkogēni ir “normāli” gēni, kas var kļūt par onkogēniem, pastiprinot vai mainot to funkciju. Gēnus, kuru ekspresija var izraisīt šūnu ļaundabīgumu un neoplazmu attīstību, sauc par onkogēniem. Ja protoonkogēnā rodas kaitīga mutācija, tā kļūst par onkogēnu un var izraisīt audzēju.

No tiem, kurus visi ir vislabāk izpētījuši un dzirdējuši:

  • EGFR, ALK, BRAF - nesīkšūnu plaušu vēzis;
  • BRAF, melanoma;
  • HER2 - krūts vēzis (BC);
  • KRAS - kolorektālais vēzis.

Turklāt šo gēnu mutācijas ir sastopamas vairāku veidu audzējos. Piemēram, paaugstināta HER2 ekspresija ir sastopama ne tikai krūts vēzī, bet arī plaušu un kuņģa vēzī..


BRAF olbaltumvielu proto-onkogēna mutācija izraisa nekontrolētu audzēja augšanu.

Audzēju nomācoši gēni (anti-onkogēni), gluži pretēji, var nomākt audzēja šūnu augšanu vai ir iesaistīti bojātas DNS atjaunošanā (labošanā). Bet nomācošo gēnu inaktivācija mutācijas rezultātā dramatiski palielina ļaundabīga audzēja iespējamību.

  • mutācijas BRCA1, BRCA2 - krūts vēzis, olnīcu vēzis;
  • p53 mutācijas - līdz 50% dažādu vēža veidu, t.sk. sarkomas;

Parasti ir aizsargmehānismi pret mutāciju šūnu attīstību. Audzēja slāpētāja gēna defekts tos izslēdz

Kopumā ir pētīta vairāku desmitu protoonkogēnu un audzēju nomācošo līdzekļu ietekme uz kancerogenitāti..

Kāpēc tik daudz grūtību un kā tās pagarina pacientu dzīvi

Katra protoonkogēnā vai supresora gēnā atrodamā mutācija ir iemesls vēža šūnas "lielvarām", piemēram, novārtā atstāta apoptoze un spēja paslēpties no imunitātes. Bet tajā pašā laikā - tas ir viņas potenciālais vājais punkts..

Zinot, kas ir audzēja mehānisma īpatnību cēlonis, var atrast vielu, kas šo mehānismu "iesprostos", pārtrauks šūnu patoloģisko reakciju ķēdi. Tas ir, specifiskas audzēja mutācijas norāda uz mērķi, pie kura ārsti "sit" ar šo narkotiku. Šis princips ļāva attīstīt mērķtiecīgu terapiju.

Mērķtiecīga terapija - visas efektīvas vēža zāļu terapijas nozares nosaukums - ir dzimis tieši no angļu valodas vārda target. Mērķtiecīgas zāles ir vērstas uz vēža šūnām, jo ​​tikai tām ir atbilstošo gēnu mutācijas. Veselām šūnām nav šādu mutāciju - un zāles uz tām nedarbojas.

Zemāk redzamais attēls parāda mērķa zāļu Imatinib darbības mehānismu audzēja šūnās ar Filadelfijas hromosomu mutāciju: BCR-ABL kodolsintēzes gēnu. Šī mutācija noved pie tā, ka apoptozes mehānisms pārstāj darboties šūnā - uzkrājas kļūdas genomā, šūna deģenerējas par vēzi.


Imatinibs saistās ar BCR-ABL olbaltumvielu molekulas aktīvo vietu un bloķē tās spēju mijiedarboties ar citām molekulām signāla ceļos.

Tātad mērķtiecīgām zālēm ir 2 svarīgas priekšrocības salīdzinājumā ar klasisko ķīmijterapiju..

Augstāka efektivitāte. Mērķtiecīga ietekme uz audzēja šūnām ļauj labāk audzēju "reaģēt" uz ārstēšanu. Piemēram, salīdzinot ar klasisko ārstēšanu, mērķa zāļu Trastuzumaba pievienošana kopā ar krūts vēža ķīmijterapiju ar HER2 pārmērīgu izpausmi ievērojami palielināja "atbildes reakciju" biežumu - 81% pret 73%, un pilnīgas morfoloģiskās remisijas (audzēja pazušanas) biežumu - 43% pret 23%

Mazāk blakusparādību. Klasiskās ķīmijterapijas zāles - ar citotoksisku efektu. Būtībā toksiskas vielas iznīcina vai vismaz palēnina vēža šūnu augšanu. Viņi visspēcīgāk iedarbojas uz šūnām, kas ātri dalās. Tāpēc, piemēram, no tiem izkrīt mati: tas ir arī veids, kas aktīvi dalās šūnās, un tie "ietilpst izplatībā". Šīs ne pārāk mērķtiecīgās darbības dēļ ķīmijterapijas zāles rada nopietnas blakusparādības: tiek ietekmēti gan kuņģa-zarnu trakts, gan citi orgāni..

Medicīnas praksē 24 stundas diennaktī mēs kompleksajā ārstēšanā visbiežāk izrakstām mērķtiecīgas zāles: mēs kombinējam ķīmijterapiju, mērķtiecīgu terapiju un imūnterapiju.

Grūtības ir tādas, ka katrs audzējs ir unikāls ar savu "mērķa" mutāciju kopumu

Tāpat kā katras personas DNS kods ir unikāls, arī audzēji ir unikāli. Galu galā viņi ir "dzimuši" no paša ķermeņa šūnām. Nav audzēju ar vienādām ģenētiskajām un molekulārajām īpašībām. Tāpēc ir pilnīgi neiespējami izveidot universālu vēža "tableti". Vēzis ir pārāk individuāla slimība.

Bet viņa ārstēšanai jābūt piemērotai - individuāli izvēlētai konkrētam pacientam - pamatojoties uz to, ka mēs nosakām viņa audzēja šūnu mutācijas..
Pavisam nesen ļaundabīgos audzējus varēja klasificēt tikai pēc histoloģijas, tas ir, atkarībā no tā, kurā orgānā tie radās, un kā vēža šūnas izskatījās mikroskopā.

Tas nav pietiekami, lai efektīvi izmantotu mērķtiecīgu terapiju. Ārstam būtu jāzina, kādas mutācijas ir konkrēta pacienta audzēja šūnās, vai tās satur biomarķierus - konkrētas zāles "mērķus". Personalizētas zāles, kādas tās ir.

Tam mēs izmantojam molekulāro ģenētisko pētījumu. Lai atrastu "mērķus", kuriem jābūt mērķētiem ar mērķtiecīgām un imūnterapijas zālēm, jums jānosaka, no kuriem gēniem tiek savākta audzēja DNS un kuri gēni tajā ir "sadalīti". Rezultātā:

  • uzzināt audzēja jutīgumu pret narkotikām;
  • uzzināt, vai audzējam ir rezistence pret dažām zālēm;
  • mēs atradīsim ģenētiskās īpašības, kas piešķir paaugstinātu jutību pret zālēm;
  • mēs izvēlēsimies jaunu ārstēšanu, ja audzējs pārstās reaģēt uz standarta terapiju;
    atklāt audzēju / metastāzi ļoti agrīnā stadijā - pēc tā DNS fragmentiem asinīs;
  • mēs varam paredzēt labvēlīgu vai agresīvu slimības gaitu.

Paraugs visbiežāk ir audzēja audi, kas tiek ņemti vai nu operācijas laikā, lai noņemtu primāro fokusu, vai arī biopsija - mikroskopisks audzēja gabals tiek ņemts ar īpašu plānu garu adatu.

Jūs varat meklēt audzēja šūnu DNS asinīs - tad jums ir nepieciešama tā saucamā šķidrā biopsija, divas mēģenes ar 8,5 ml asiņu.

Biopsijas laikā mēs bieži sastopamies ar faktu, ka daudzi pacienti vispār baidās pieskarties audzējam - viņi baidās, ka tas provocēs tā augšanu. Līdz šim nav pieejami pētījumi, kas parādītu šādas attiecības. Protams, biopsija jāveic pareizi. Visbiežāk, veicot biopsiju, ārsti atzīmē adatas ievadīšanas punktu: vai nu viņi izveido nelielu tetovējumu (ir arī šāds rīks инструмент), vai arī viņi ievieto kronšteinu (ķirurģisku). Ja operācija ir nepieciešama vēlāk, viņi izgriež visu šo fragmentu vietā, kur atradās adata - no ādas līdz audzējam -, tāpēc mēs vēl vairāk samazinām iespēju, ka vēža šūnas var izplatīties ārpus audzēja..

Tad paraugi tiek nosūtīti uz laboratoriju molekulāro ģenētisko pētījumu veikšanai.

Tur audzēja DNS no parauga izolē un sekvencē. Tas ir, viņi “lasa” “burtu” -nukleotīdu secību. Un pēc tam viņi to salīdzina ar diagnostikas paneli, kas izvēlēts no bibliotēku datu bāzes - tūkstošiem citu cilvēku jau atšifrētu genomu. Panelis tiek izvēlēts katram pacientam, ņemot vērā vēsturi un klīniskos datus. To visu, protams, veic automātiskie sekvenceri un dators..

Un, ja pirms 20 gadiem genoma "lasīšana" prasīja mēnešus, bija nepieciešama lēna un sarežģīta dekodēšana, šodien laboratorijā, ar kuru mēs sadarbojamies, analīze tiek veikta dažu darba dienu laikā.

Turklāt vienlaikus tiek izmantotas vairākas metodes: nākamās paaudzes sekvencēšana (NGS), Sangera sekvencēšana un fluorescējoša hibridizācija (FISH). Kopā tie ļauj jums izlasīt visu audzēja DNS secību, uzzināt draivera mutācijas - tas ir, tās, kas uzsāka ļaundabīgu procesu un tagad var būt mērķtiecīgas terapijas mērķis - un pat vizualizēt visu kariotipu (hromosomu kopu)..


Zem bultiņas kreisajā pusē - sarkano un zaļo signālu saplūšana - pierādījumi par 9. un 22. hromosomas ģenētiskā materiāla saplūšanu, veidojot himērisko Filadelfijas hromosomu.

Turklāt pilnīgā molekulārā ģenētiskā pētījumā obligāti tiek noteikta mikrosatelītu nestabilitāte (MSI) - traucējumi DNS atjaunošanas mehānisma darbībā, kas izraisa ātru mutāciju uzkrāšanos šūnās. Šis faktors ļauj prognozēt turpmāko slimības gaitu..

Pēc audzēja molekulārā ģenētiskā profila iegūšanas sākas tā analīze

Īpašās programmas apstrādā iegūtos rezultātus un automātiski sniedz ieteikumus. Bet tad šos ieteikumus obligāti manuāli izārstē ekspertu grupa. Analīzē piedalās ģenētiķi, bioinformātika, onkologi, imunologi un ķīmijterapeiti. Šajā posmā jāveic precizējumi un papildinājumi..

Atkarībā no pieprasījuma šāds pētījums var ilgt no 5 līdz 15 darba dienām: vienam pacientam vienkārši jānosaka audzēja veids un jāprecizē ieteicamā terapija - pietiek ar to, lai pārbaudītu 20 DNS mutāciju pamata komplekta klātbūtni saskaņā ar pasaules onkoloģisko asociāciju ieteikumiem. Un vēl kādam ar retu diagnozi vai izturību pret standarta ārstēšanu ir jāsastāda audzēja "molekulārā pase", un šim nolūkam jānosaka 400 gēnu secība.

Rezultātā ziņojuma pirmajā daļā ir uzskaitītas visas pacienta audzējā konstatētās mutācijas un mērķtiecīgas zāles, kas šajā gadījumā būs visefektīvākās. Norādīta ir mērķterapija, kas apstiprināta šāda veida audzējiem ar konstatētām mutācijām, un mērķterapija, kas apstiprināta cita veida vēža ārstēšanai ar tām pašām mutācijām. Mūsu praksē bija gadījumi, kad narkotikas tika izrakstītas pēc otrās kārtas, bez etiķetes, un tās darbojās labi.

Turklāt laboratorijas darbinieki veic milzīgu zinātnisko pētījumu uzraudzību, kas var būt nozīmīga šī pacienta gadījumā..

Ziņojuma otrajā daļā ir pārskats par tajā laikā pastāvošajiem pētījumiem ar detalizētiem datiem par šīs mutācijas sastopamības biežumu, par dažādu zāļu iedarbību un par iespēju izmantot vienu vai otru mērķterapijas veidu identificētām mutācijām. Tas palīdz noteikt pacientam vismaz aptuvenu prognozi..

Ziņojuma trešajā daļā ir apkopoti pašreizējie klīniskie pētījumi, kuros pacients var piedalīties, lai saņemtu eksperimentālu ārstēšanu. Šī ir pati pēdējā rezerves metode, taču visas detaļas zināšana par to ir noderīga pacienta mieram.

Tā rezultātā no šī ziņojuma ārsts iegūst vispilnīgāko ļaundabīgā audzēja molekulāro ģenētisko profilu. Viņam ir informācija par to, ko tieši mēs ārstējam, kāda veida sadalījums šūnā. Ir visjaunākā izpratne par to, kuras zāles šodien jau ir apstiprinātas vai pieejamas lietošanai klīniskajos pētījumos.


Pārskats izrādās diezgan smags - 30 lappuses aizraujošu lasījumu

Kam tas vajadzīgs?

Tie, kuriem pēc standarta ārstēšanas protokola ir izveidojusies audzēja rezistence vai nepanesība pret visām zālēm. Situācija, kad "visi izmēģināja - tas nepalīdzēja".

Principā pašreizējiem ārstēšanas standartiem, īpaši Eiropas un Amerikas protokoliem (NCCN), kurus mēs medicīnā izmantojam visu diennakti, ir labs terapeitiskais potenciāls - ne velti tos uzskata par onkoloģijas ārstēšanas “zelta standartu”..

Saskaņā ar šiem standartiem vispirms tiek nozīmēti pirmās izvēles medikamenti - tie, kas statistiski vislabāk atbilst noteiktai diagnozei. Skatīties dinamiku. Ja audzējs nereaģē uz ārstēšanu vai, kas ir vēl sliktāk, progresē - viņi pāriet uz otrās līnijas zālēm - saskaņā ar pētījumu rezultātiem viņi deva nedaudz mazāk veiksmīgu ārstēšanu. Ja arī šīs zāles pārstāj palīdzēt, mēs ejam uz 3. līniju utt. Daudziem pacientiem šīs "ķēdes" garums ir pietiekams visu atlikušo mūžu.

Bet regulāri, diemžēl, ārsti nonāk strupceļā: situācijā, kad visas "protokola" terapijas līnijas ir beigušās, un pacients ir dzīvs un progresē. Vēža audzēju mānīgums slēpjas to mainīgumā. Viņi ļoti ātri mutē tālāk un pielāgojas jebkuriem apstākļiem, jebkurām zālēm. Pacientam tas nozīmē rezistences veidošanos - visas zāles, kas paredzētas ārstēšanas protokolos, vairs neietekmē viņa audzēju..

Jums jāturpina ārstēšana - un ārstam ir beigušies “instrumenti”, kas paredzēti oficiālajos ārstēšanas standartos. Ir arī citas zāles, kuras var izrakstīt bez etiķetes, ārpus standarta terapijas līnijām. Bet kā jūs zināt, kuras zāles izvēlēties?

Šajā gadījumā molekulārie ģenētiskie pētījumi ļauj mums saprast, kuras zāles būs efektīvas pret konkrētu audzēju ar šo konkrēto mutāciju kopumu. Šādu zāļu iecelšana ļauj uzvarēt galveno pacienta resursu - laiku..

Metodikas problēmas

Audzēji ir neviendabīgi. Tos veido dažādas šūnas, kas var ievērojami atšķirties. Piemēram, 80% audzēja šūnu ir noteikta gēna mutācija, un 20% šūnu ir kopīgas ar atšķirīgu hromosomu sadalījumu - un palikušas nemutētas. Jā, mēs izrakstām zāles, pamatojoties uz molekulārā ģenētiskā testa rezultātiem, un tas efektīvi darbosies pret 80% audzēja šūnu, bet atlikušajiem 20% būs jāizdomā cita ārstēšana.

Daži vēži ir vairāk vai mazāk neviendabīgi, piemēram, krūts vēzis. Un daži audzēji, piemēram, sarkomas, pēc struktūras atgādina vinigretu. Tas sarežģī gan diagnozi, gan ārstēšanu: nav iespējams iepriekš zināt, kura audzēja daļa, kuras šūnas, cik daudz to veidu, cik daudz tās atšķiras. Aptuveni runājot, jūs nevarat ņemt 10 paraugus no dažādām audzēja vietām - jums būs jāveic 10 atsevišķi ģenētiski pētījumi.

Līdz 30% mērķtiecīgu un imunoloģisku zāļu Krievijā tiek izrakstītas bez atbilstoša pamatojuma - bez audzēju ģenētikas pētījumiem. Un dažas no šīm zālēm izrādās pacienta budžeta un naudas izšķiešana, jo mērķtiecīgas ārstēšanas izrakstīšana, neizprotot audzēja ģenētiku, ir mērlente: reģistrētas vairāk nekā 600 zāles. Piemēram, krūts vēzim ir pieci ārstēšanas protokoli atkarībā no HER2 / Neu mutācijas.

Rietumu medicīnā audzēja ģenētiskā profila noteikšana jau kļūst par aprūpes standartu. Krievijas vēža slimniekiem molekulārā ģenētiskā testēšana diemžēl joprojām ir rets gadījums - budžeta zālēm tas joprojām ir dārgs. Bet ir cerība, ka viss mainīsies uz labo pusi. Ja tagad tas maksā 600 tūkstošus rubļu, tad pirms 5 gadiem tas maksāja vairāk nekā miljonu - tehnoloģija kļūst vienkāršāka un perfektāka, līdz ar to arī populārāka un pieejamāka. Šeit laiks darbojas mums.

Lielākā daļa Krievijas onkologu NEIZMANTO molekulāros ģenētiskos testus. Jo viņiem nav pietiekamas pieredzes ar viņiem un specifisku zināšanu. Jūs nevarēsiet vienkārši atvērt ziņojumu un no turienes "norakstīt" ārstēšanu. Ir jāņem vērā daudzi faktori, lai saprastu, kā visas šīs daudzās mutācijas ietekmē viena otru, par audzēja augšanu, par iespējamo pacienta individuālo zāļu toleranci utt..

Tāpēc ar to nepietiek, lai veiktu ģenētisko testu, jums jāprot saprast rezultātus un izdarīt pareizos secinājumus. Visbiežāk mēs ar kolēģiem vispirms paši izpētām ziņojumu (dažreiz mums tas jāsēž mājās, klusumā pēc darba) - un tad mēs arī apkopojam konsultāciju, pieņemam koleģiālu lēmumu.

Ir jāpārdomā mērķtiecīgu zāļu kombinācijas, jāspēj tās kombinēt ar ķīmijterapijas zālēm un jāparedz šādu "kokteiļu" iespējamās blakusparādības. Tas ir diezgan grūts uzdevums - un ārstam jābūt ļoti motivētam pastāvīgi mācīties..

Bet labi pacientu stāsti, atklāti sakot, vienmēr motivē vislabāk..

Tagad mums ir 48 gadus vecs pacients ar recidivējošu glioblastomu (agresīvu smadzeņu audzēju). Viņa ieradās pie mums pēc divu terapijas līniju veikšanas valsts vēža centrā. Viņi visu izdarīja pareizi, veica staru terapiju un izrakstīja mērķtiecīgas zāles, taču audzējs joprojām atgriezās. Sievietei tika doti seši dzīves mēneši.

Mēs viņai piedāvājām veikt pilnīgu molekulāro ģenētisko testēšanu. Jā, tas maksā 600 tūkstošus rubļu, saīsinātu versiju, par 250, viņas gadījumā tas nederēja - bija nepieciešama paplašināta pārbaude ar vispilnīgāko mutāciju komplektu.

Bet saskaņā ar pārbaudes rezultātiem viņai tika izrakstītas zāles, kas parasti ir paredzētas nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai. Tas ir efektīvs pret audzējiem ar EGRF mutāciju - mūsu pacientam bija glioblastoma tikai ar šo mutāciju.

Sieviete jau 4 gadus apmeklē mūs ārstēties un novērot. Tas ir 5 reizes ilgāk nekā ar standarta terapiju. Turklāt viņa ir neatkarīga, šos 4 gadus dzīvo parastu dzīvi, dodas uz darbu un gatavojas gaidīt mazbērnus.

Tātad, lai gan mums "Medicīnā 24/7" visu laiku ir jāuztur smadzenes labā formā, lai saprastu jaunus un jaunus ģenētisko mutāciju pētījumus - rezultāti noteikti ir tā vērti..