Giotrif: instrukcijas, cena un pacientu un ārstu atsauksmes

Lipoma

Giotrif ir zāles, kas paredzētas nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai, kuru diagnosticē 80% pacientu ar apakšējo elpceļu vēzi. Slimība parasti tiek atklāta novēloti, kad ārsta galvenais uzdevums nav izārstēt patoloģiju, bet gan atvieglot tās galvenos simptomus..

Giotrif bija pirmais medikaments, kas ievērojami palielināja kopējo vidējo dzīvildzi pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi vairāk nekā gadu, salīdzinot ar standarta ķīmijterapijas protokoliem..

Zāles ir jaunākās paaudzes tirozīna kināzes inhibitoru (TKI) pārstāvis, kas ir piemērots, lai ārstētu pacientus ar pirmās paaudzes TKI recidīvu vai zāļu izturību..

  • Indikācijas
  • Kontrindikācijas
  • Lietošanas metode un devas
  • Blakus efekti
  • Mijiedarbība
  • Speciālas instrukcijas
  • Analogi
  • Cena un kur nopirkt
  • Kā atšķirt viltus

Pamatojoties uz farmakoloģiskajām īpašībām, ieteicams zāles izrakstīt EGFR gēna mutācijām, kas lokalizētas eksonos, kas kodē receptora tirozīna kināzes domēnu. Šādas izmaiņas ir ļoti dažādas, taču visbiežāk tās ir 19. eksona svītrojumi un 21. eksona L858R patoloģijas. Šādas mutācijas veido apmēram 45% ļaundabīgu nesīkšūnu plaušu slimību gadījumu. Šīs mutācijas kalpo par norādi Giotrif iecelšanai.

Vadošie eksperti onkoloģijas jomā iesaka lietot zāles kā pirmās izvēles līdzekli neatkarīgi no ķīmijterapijas režīma. Ja nepieciešams, ir iespējama vienlaicīga ārstēšana.

Ražotājs

Zāļu ražotājs ir viena no pasaules lielākajām farmācijas korporācijām Boehringer Ingelheim, Vācijā. Uzņēmums tika dibināts 1885. gadā un ražo daudzas vispārīgas un oriģinālas zāles. Afatinibu (zāļu INN) ražo Boehringer Ingelheim ar tirdzniecības nosaukumiem Giotrif un Gilotrif. Starp šīm zālēm nav atšķirību, tomēr tās tiek pārdotas dažādu valstu farmācijas tirgos..

Lietošanas instrukcija

Zāļu lietošana ir iespējama tikai pēc ārsta norādījuma pēc precīzas diagnozes un kontrindikāciju novēršanas. Lietošanas instrukcijās iekļautā informācija pacientam nav jāuztver kā rīcības ceļvedis. Precīzu ārstēšanas shēmu var noteikt tikai ārsts ar pieredzi NSCLC pacientu ārstēšanā.

Devas forma

Pieejams kā apvalkotas tabletes, kas satur dažādas terapeitiski aktīvās vielas koncentrācijas.

Apraksts un sastāvs

Galvenais aktīvais zāļu savienojums ir afatinibs 20, 30, 40, 50 mg devā, kas ļauj precīzi izvēlēties terapijas režīmu visām pacientu kategorijām. Katrs no tiem ir marķēts ar T ar skaitli, kas atbilst afatiniba koncentrācijai. Otrajā pusē iegravēta Boehringer Ingelheim preču zīme.

Tabletes atšķiras ar filmas apvalka nokrāsu:

  • 20 mg - gaiši dzeltena;
  • 30 mg - zils;
  • 40 mg - gaiši zils;
  • 50 mg - tumši zils.

Tablešu masas sastāvs papildus satur palīgkomponentus, kuriem nav terapeitiskas aktivitātes: laktozi, celulozi, krospovidonu, silīciju un magnija savienojumus. Tabletes apvalks satur krāsvielas, hipromelozi, makrogolu 400, talku un polisorbātu.

Farmakoloģiskā grupa

Giotrif pieder olbaltumvielu tirozīna kināzes inhibitoru klases pretvēža līdzekļiem.

Farmakodinamika

Galvenajai Gyotrif aktīvajai sastāvdaļai piemīt spēja selektīvi un neatgriezeniski inhibēt ErbB ģimenes epidermas augšanas faktora receptoru olbaltumvielu tirozīna kināzes darbību, kam ir galvenā nozīme ļaundabīgo audu mutācijās..

Saskaņā ar klīnisko pētījumu datiem Giotrif ir visaktīvākais pret plaušu vēzi, ko izraisa mutācijas noteiktos EGFR eksonos (īpaši L858R vai Del 19). Tajā pašā laikā zāles ir efektīvas arī audzējos, kas izturīgi pret pirmās paaudzes ITC (īpaši erlotiniba un gefitiniba) lietošanu..

Farmakokinētika

Absorbcija. Afatinibs gandrīz pilnībā uzsūcas no gremošanas trakta. Maksimālā koncentrācija tika konstatēta 2–5 stundu laikā pēc tablešu lietošanas. Zāļu farmakokinētiskie parametri ir atkarīgi no ēdiena, tāpēc zāles vajadzētu dzert stingri tukšā dūšā. Afatiniba līmenis palielinās proporcionāli devai.

Izplatība. Saskaņā ar in vitro eksperimentiem saistīšanās līmenis ar olbaltumvielām pārsniedz 90%.

Biotransformācija. Afatiniba metabolisma ceļi nav droši zināmi. Pēc ekspertu domām, vielas bioķīmiskās transformācijas notiek, kad tā saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Novēršana. Galvenais zāļu daudzums tiek izvadīts ar fekālijām (līdz 85%). Tikai 4% izdalās caur urīnceļiem. Turklāt aptuveni 90% tiek izvadīti sākotnējā formā. Pusperiods sasniedz 37–38 stundas. Stabila koncentrācija serumā tiek novērota 1–1,5 nedēļas pēc terapijas kursa sākuma. Ja ārstēšana ilgst sešus mēnešus vai ilgāk, pusperiods mainās 14 dienu laikā..

Farmakokinētiskie parametri izvēlētajās pacientu grupās. Ar urīnu izdalītā afatiniba daudzums nepārsniedz 5%. Tādēļ nieru bojājuma gadījumā (neatkarīgi no smaguma pakāpes) zāles tiek parakstītas saskaņā ar standarta shēmu. Bet ar kreatinīna klīrensu 29 ml / min. un mazāk nepieciešama pastāvīga laboratoriska urīnceļu funkcionālās aktivitātes kontrole. Pacienti, kuru kreatinīna klīrenss bija mazāks par 15 ml / min, netika iesaistīti klīniskajos eksperimentos, kuriem bija nepieciešama dialīze.

Galvenais afatiniba eliminācijas ceļš ir aknu un žultsceļi. Bet Giotrif farmakoloģiskās īpašības pacientiem ar veselām aknām un ar viegliem orgānu bojājumiem būtiski neatšķīrās. Piesardzīgi līdzeklis tiek nozīmēts vidēji smagas aknu slimībām. Zāļu farmakokinētika smagām orgānu patoloģijām nav pētīta, tādēļ zāļu lietošana šādos gadījumos ir kontrindicēta.

Ir noskaidrots, ka vecums (18–85 gadi) neietekmē zāļu farmakokinētiku. Sievietēm aktīvās sastāvdaļas Giotrif farmakoloģija atšķiras, bet ne būtiski, lai pielāgotu devu.

Par aktīvo vielu

Afatinibs ir atrodams medikamentos dimaleata formā. Starptautiskais nepatentētais nosaukums - Afatinib, latīņu valodā - afatinibum. Ārēji tas ir dzeltenīgi vai brūngani pulveris, šķīst ūdenī, higroskopisks. Empīriskā formula ir C32H33ClFN5O11, molekulmasa ir 718,1 g / mol. ATX kods - L01XE13.

Lietošanas indikācijas

Zāles tiek parakstītas pacientiem ar šādām lokāli progresējošas vai metastātiskas nesīkšūnu plaušu vēža formām:

  • ar diagnosticētām EGFR mutācijām (kā pirmās izvēles līdzeklis vai kombinācijā ar ķīmijterapijas zālēm);
  • uz patoloģiskā procesa atsākšanas fona pēc ķīmijterapijas.

Katram pacientam ārstēšanas shēma, iespējamās zāļu kombinācijas tiek izvēlētas individuāli.

Kontrindikācijas

Zāļu lietošana ir ierobežota:

  • individuāla afatiniba un palīgkomponentu nepanesamība (pievērsiet uzmanību laktozes klātbūtnei sastāvā);
  • grūtniecība;
  • zīdīšanas laikā.

Nav zināms, cik zāles ir drošas bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, kā arī pacientiem, kuri cieš no aknu slimībām. Tādēļ šādos gadījumos izvairās arī no Giotrif iecelšanas..

Lietošanas metode un devu režīms

Pirms terapijas uzsākšanas ir jānosaka EGFR mutācijas statuss, kas tieši ietekmē ārstēšanas prognozi un iespējamību. Standarta ieteicamā deva ir 40 mg dienā. Tablete tiek lietota stingri tukšā dūšā, tajā pašā laikā (intervālam starp devām jābūt 24 ± 1 stundai).

Devas palielināšana. Ja nav nopietnu nevēlamu notikumu (ir pieļaujamas 1 smaguma pakāpes komplikācijas), ārsts apsver iespēju palielināt Giotrif devu līdz 50 mg dienā. Eksperti iesaka sākt ārstēšanu ar šādu afatiniba daudzumu pat tad, ja pacients iepriekš ir saņēmis terapiju ar TKI klases zālēm.

Devas samazināšana. Zāļu devas samazināšana ir nepieciešama, attīstoties 2-4 smaguma pakāpes blakusparādībām.

Terapijas režīma izvēles algoritms šajā gadījumā ir šāds:

  1. 1-2 smaguma pakāpes nevēlamu notikumu attīstība (arestēta vai ātri iziet) - deva 40 mg dienā (ar labu veselību ir iespējams palielināt līdz 50 mg dienā).
  2. 2 smaguma pakāpes (ilgstoši nav atvieglotas), 3. un 4. smaguma pakāpes komplikācijas - tās veic ārstēšanas pārtraukumu, līdz pacienta stāvoklis uzlabojas, pēc tam terapija tiek atsākta, bet iepriekšējā afatiniba deva tiek samazināta par 10 mg (attiecīgi 40, 30 un 20 mg)..

Giotrif lietošana mazāk kā 0,02 g dienā ir nepraktiska.

Vienlaicīgi aknu bojājumi. Vidēji smagas vai vieglas slimības gadījumā deva nav jāpielāgo. Giotrif lietošana pacientiem ar smagām nieru patoloģijām ir kontrindicēta..

Nieru darbības traucējumi. Zāles tiek parakstītas standarta devā.

Pacientiem ar vienlaicīgām nieru un aknu patoloģijām nepieciešama pastāvīga laboratoriska vitālo pazīmju kontrole.

Izlaižot devu. Ja kāda iemesla dēļ deva tiek izlaista, pēc iespējas ātrāk jālieto tablete. Tomēr, ja līdz nākamajai devai ir palikušas 8 stundas vai mazāk, tabletes netiek lietotas, un turpmāko ārstēšanu turpina saskaņā ar to pašu shēmu. Tomēr par to jāziņo ārstam..

Alternatīva uzņemšanas metode. Ja pacients sava stāvokļa dēļ nevar norīt tableti, ir iespējams sagatavot dispersiju. Lai to izdarītu, sasmalciniet tableti pulverī, iemaisiet pusi glāzes ūdens un nekavējoties izdzeriet. Tad tajā pašā traukā ielej vēl 100 ml ūdens un arī izdzer. Tas nodrošina, ka tiek piegādāta visa ārsta noteiktā deva. Līdzīgi sagatavojiet infūzijas šķīdumu kuņģa-zarnu traktā, izmantojot zondi.

Blakus efekti

Giotrif lietošanas laikā var attīstīties šādas dažāda smaguma komplikācijas:

  • garšas uztveres pārkāpums;
  • paaugstināts radzenes sausums, kas provocē keratīta attīstību un palielina infekciozā un neinfekciozā konjunktivīta risku;
  • hronisks rinīts, ko bieži pavada deguna asiņošana;
  • apakšējo elpošanas ceļu bojājumi, ieskaitot pneimonītu un klepu;
  • aizdusa;
  • izkārnījumu traucējumi;
  • tieksme uz dažādas izcelsmes stomatītu;
  • dispepsijas simptomi;
  • aizkuņģa dziedzera komplikācijas;
  • slikta dūša, retāk - vemšana;
  • izsitumi, dažādas etioloģijas dermatozes;
  • pārmērīgs ādas sausums;
  • nagu plāksnes trauslums;
  • sirds un asinsvadu sistēmas traucējumi;
  • sāpju sindroms dažādās muskuļu un skeleta sistēmas struktūrās;
  • urīnceļu funkcionālās aktivitātes pārkāpumi;
  • apetītes zudums un svara zudums;
  • palielināts šķidruma zudums, ko papildina K + jonu līmeņa pazemināšanās;
  • temperatūras paaugstināšanās;
  • astēniskais sindroms.

Aknu funkcionālo testu laboratorisko parametru izmaiņas, kas norāda uz aknu patoloģijām. Smagas epidermas komplikācijas ir ārkārtīgi reti.

Mijiedarbība

Giotrif piesardzīgi lieto kopā ar:

  • zāles, kas ietekmē P-gp aktivitāti, kas ietver dažus pretvīrusu, pretsēnīšu, prettuberkulozes un augu izcelsmes līdzekļus, šīs klases zāles jālieto pēc Giotrif tabletes lietošanas;
  • zāles, kas metabolizējas CYP - aknu enzīmu ietekmē (hepatocītos biotransformācija ir pakļauta ārkārtīgi zemai afatiniba koncentrācijai, tāpēc nav noteikta izteikta zāļu mijiedarbība).

Bet pirms jebkura līdzekļa lietošanas jums jākonsultējas ar ārstu..

Alkohola saderība

Alkoholiskie dzērieni ir kontrindicēti.

Grūtniecība un zīdīšanas periods

Eksperimentos ar dzīvnieku piedalīšanos devu lietošana, kas ievērojami pārsniedz terapeitiskās devas, neizraisīja neatgriezeniskus augļa attīstības traucējumus. Tomēr afatiniba ietekme uz grūtniecību sievietēm nav zināma..

Eksperti atzīst, ka Giotrif aktīvā viela izdalās mātes pienā. Tādēļ laktācija jāpārtrauc.

Auglība Ietekme uz reproduktīvo potenciālu ir iespējama, ilgstoši lietojot zāles devās, kas ievērojami pārsniedz maksimāli pieļaujamo.

Īpaši norādījumi un piesardzības pasākumi

EGFR mutācijas stāvokļa novērtējums. Pirms terapijas uzsākšanas tiek veikti atbilstoši diagnostikas testi..

Caureja. Attīstoties šādai komplikācijai, dehidratācijas papildināšanai tiek nozīmēta simptomātiska ārstēšana un dažādi perorālie (ja nepieciešams, infūzijas) šķīdumi. Smagas caurejas gadījumā nepieciešama devas samazināšana.

Ādas reakcijas. Lai samazinātu fotosensitivitātes risku, ieteicams izvairīties no ilgstošas ​​atklātas saules iedarbības, lietot atbilstošus krēmus.

Sievietes dzimums, mazs ķermeņa svars un vienlaikus nieru disfunkcija. Apvienojot iepriekš minētos faktorus, palielinās komplikāciju iespējamība, kas tiek ņemta vērā, izvēloties Giotrif devu.

Intersticiāla plaušu slimība. Šādu patoloģiju attīstībai nepieciešama tūlītēja terapijas pārtraukšana..

Nozīmīga aknu disfunkcija. Uzraudziet aknu laboratoriskos parametrus, ja nepieciešams, pārtrauciet ārstēšanu.

Keratīts. Ar tendenci uz redzes orgānu slimībām Giotrif izraksta piesardzīgi. Ieteicams atteikties no kontaktlēcu nēsāšanas un regulāri konsultēties ar oftalmologu.

Sirds kreisā kambara funkcija. Klīniskajos pētījumos netika konstatēta būtiska afatiniba ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmas darbu pat lielās devās. Tomēr riska grupas pacientiem Giotrif tiek nozīmēts, kontrolējot EKG modeli.

Pārdozēšana

Ja noteiktā deva tiek ievērojami pārsniegta, pastāv liela gremošanas traucējumu un paaugstinātas jutības ādas izpausmju iespējamība. Simptomātiska ārstēšana.

Uzglabāšanas apstākļi

Istabas temperatūrā ne ilgāk kā 3 gadus no ražošanas datuma.

Terapijas pārtraukšana

Ārstēšana turpinās, līdz saglabājas terapeitiskais efekts vai attīstās nopietnas blakusparādības..

Analogi

Līdz šim nav Giotrif analogu, kas satur arī afatinibu..

Cena un kur nopirkt

Giotrif ir reģistrēts Krievijā, taču praksē produktu Maskavā un Sanktpēterburgā var iegādāties tikai pēc pasūtījuma retās aptiekās. Mazākās pilsētās zāles nav pieejamas, un zāles nav iespējams iegādāties pat pēc iepriekšēja pasūtījuma.

Tomēr Giotrif gandrīz vienmēr tiek pārdots Eiropas valstīs. Nav iespējams patstāvīgi iegādāties zāles bez atbilstošas ​​receptes, taču eksperti iesaka pasūtīt zāles no starpniekiem, kuri tabletes iegādājas Vācijā vai Polijā, nogādā tās Krievijas Federācijā un nosūta tālāk uz jebkuru valsts reģionu. Giotrif iepakojuma izmaksas, kas satur 28-30 tabletes (pamatojoties uz devu), ir aptuveni 2800 eiro. Galīgā cena tiek aprēķināta, pamatojoties uz izvēlēto piegādes metodi.

Ārstu atsauksmes

Igors Stepanovičs Khomyuk, onkologs

Giotrif ir zāles, kas piemērotas vienas no visbiežāk sastopamajām plaušu vēža formām. Ja agrāk manā spēkos bija tikai atvieglot pacienta ciešanas, šīm zālēm ir iespēja patiešām pagarināt dzīvi..

Pacientu atsauksmes

Andrejs, 53 gadus vecs

Zāles tika izrakstītas viņa sievai. Lasot atsauksmes, neticēju, ka viss var būt tik efektīvs. Bet patiesībā pusgada pieteikšanās uzrādīja labus rezultātus. Galvenais ir gandrīz pilnīgs nopietnu blakusparādību trūkums..

Kā nepirkt viltojumu

Pasūtot caur uzticamiem starpniekiem tieši no Eiropas, viltotu izstrādājumu iegādes risks tiek samazināts līdz nullei. Pārbaudītas lielas starpniecības firmas strādā tikai ar licencētām Eiropas aptiekām. Tāpēc galvenais ir kompetenti vērsties pie starpnieka izvēles, uzzināt par viņa reputāciju specializētos forumos. Aptiekas pārbaude visbiežāk tiek veikta, saņemot zāles. Jums arī jāpārbauda partijas numura un izgatavošanas datuma konsistence uz iepakojuma ar tabletēm un kastīti.

Klīnisko pētījumu rezultāti

Pētījumi par pacientu dzīves pagarināšanu. Tika konstatēts, ka, ņemot vērā afatiniba lietošanu (kā daļu no Giotrif), izdzīvošanas rādītājs bez slimības progresēšanas tika palielināts par 61%. Ar Del 19 mutāciju šis skaitlis ir vairāk nekā 30 mēneši, salīdzinot ar 19-21 ar ķīmijterapiju. Atbildes reakcijas biežums pārsniedza 80%, un patoloģijas kontrole tika sasniegta 90% pacientu.

Priekšrocība salīdzinājumā ar citām zālēm. Tika salīdzināti arī Giotrif un pirmās paaudzes ITC lietošanas rezultāti. Tika konstatēts, ka vidējās kopējās dzīvildzes pieaugums bija vairāk nekā 25%.

Ārstēšanas režīms

Slimības gaitas iezīmesIeteicamā dozēšanas shēma
Nesīkšūnu plaušu vēzis (pirmā terapijas līnija)40 mg dienā
Iepriekšēja TKI terapija un / vai laba Giotrif tolerance, lietojot 40 mg dienā50 mg dienā
Nevēlamo reakciju attīstībaDevu pakāpeniski samazina līdz 20 mg dienā, ja nav rezultāta, ārstēšana tiek atcelta

Tirdzniecības nosacījumi aptiekās

Giotrif ir reģistrēts vairāk nekā 60 pasaules valstīs, un to pārdod pēc ārsta receptes. Bet Krievijā zāles ir grūti atrast, jo zāles tiek izplatītas saskaņā ar stingri ierobežotām kvotām.

Giotrif (Afatinibs)

Afatinibs ar tirdzniecības nosaukumu Giotrif ir reģistrēts Krievijā kā zāles lokāli progresējoša plaušu vēža monoterapijai. Giotrif ir antineoplastisks medikaments, spēcīgs, selektīvs un neatgriezenisks ErbB receptoru (epidermas augšanas faktora receptoru) olbaltumvielu tirozīna kināzes bloķētājs. To lieto pacientu ārstēšanā Jusupova slimnīcā.

Lietošanas indikācijas

Giotrif ir indicēts monoterapijā pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši tirozīna kināzes inhibitorus lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai ar epidermas augšanas faktora receptora EGFR mutāciju (mutācijām)..

Kontrindikācijas

  • paaugstināta jutība pret afatinibu vai jebkuru zāļu sastāvdaļu;
  • smaga aknu disfunkcija;
  • bērni un pusaudži līdz 18 gadu vecumam;
  • grūtniecība;
  • laktācijas (zīdīšanas) periods.

Ar piesardzību: keratīts; čūlainais keratīts; smags acu sausums; intersticiāla plaušu slimība; kreisā kambara izsviedes frakcijas pārkāpumi; vienlaicīga sirds slimība; galaktozes nepanesamība, galaktozes / glikozes malabsorbcijas sindroms vai laktāzes deficīts.

Lietošanas metode un devas

Zāles lieto iekšķīgi, tukšā dūšā, vismaz 1 stundu pirms ēšanas vai 3 stundas pēc ēšanas. Tabletes norij veselas, uzdzerot ūdeni..

Nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā kā pirmās izvēles terapija vai pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši EGFR olbaltumvielu tirozīna kināzes inhibitorus, ieteicamā deva ir 40 mg vienu reizi dienā..

Ārstēšana jāturpina, līdz slimība progresē vai parādās nepieņemamas toksicitātes pazīmes. Maksimālā dienas deva visos klīniskajos gadījumos ir 50 mg. Ārstēšanas shēma jāizstrādā ārstējošajam ārstam, lai saņemtu padomu, sazinieties ar Jusupovas slimnīcas onkoloģijas klīniku..

AFATINIB (AFATINIB)

farmakoloģiskā iedarbība

Pretaudzēju līdzeklis, selektīvs olbaltumvielu tirozīna kināzes inhibitors. Afatinibs ir spēcīgs un neatgriezenisks ErbB ģimenes olbaltumvielu tirozīna kināzes receptoru (epidermas augšanas faktora receptoru) bloķētājs. Afatinibs kovalenti saistās un neatgriezeniski bloķē signālus no visiem homo- un heterodimēriem, ko veido ErbB saime (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 un ErbB4).

Preklīniskos pētījumos par audzēja modeļiem, kas izveidoti, regulējot ErbB sistēmu, afatinibs, ko lieto kā vienīgo līdzekli, efektīvi bloķē ErbB receptorus un noved pie audzēja augšanas kavēšanas vai audzēja regresijas. EGFR mutāciju izraisīti nesīkšūnu plaušu vēža modeļi (L858R vai Del 19) ir īpaši jutīgi pret ārstēšanu ar afatinibu. Afatinibs saglabā nozīmīgu pretaudzēju aktivitāti in vitro uz nesīkšūnu plaušu vēža šūnu līnijām un in vivo audzēju modeļos (ksenotransplanta modeļi vai transgēnu modeļi), kurus inducē mutantas EGFR izoformas (piemēram, T790M) ar zināmu rezistenci pret atgriezeniskiem EGFR inhibitoriem, piemēram, EGFR un gefitinibs.

Farmakokinētika

Pēc iekšķīgas lietošanas afatiniba C max tika sasniegts aptuveni 2-5 stundu laikā. Devas diapazonā no 20 mg līdz 50 mg vidējais C max un AUC 0-∞ proporcionāli palielinājās. Zāļu lietošana kopā ar pārtiku ievērojami samazināja afatiniba iedarbību asinīs par aptuveni 50% (C max) un 39% (AUC 0-∞), salīdzinot ar badošanos. Tika konstatēts, ka, ēdot 3 stundu laikā pirms zāļu Giotrif ® lietošanas vai 1 stundu pēc zāļu lietošanas, AUC vērtības līdzsvara stāvoklī uzņemšanas periodā samazinājās vidēji par 26%.

In vitro afatinibs saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām aptuveni 95%. Afatiniba C ss plazmā tiek sasniegts 8 dienu laikā pēc atkārtotas afatiniba lietošanas.

Fermentu katalizētajām vielmaiņas reakcijām ir maza nozīme afatiniba metabolismā in vivo. Galvenie cirkulējošie afatiniba metabolīti ir kovalentās saites ar olbaltumvielām produkti.

Galīgais T 1/2 - 37 stundas Tas izdalās ar izkārnījumiem - 85,4% un ar urīnu - 4,3%. Nemainīts afatinibs bija 88%.

Aktīvās vielas AFATINIB norāde

Atveriet ICD-10 kodu sarakstu
ICD-10 kodsNorāde
C34Bronhu un plaušu ļaundabīgs audzējs

Devas režīms

Ieteicamā deva ir 40 mg 1 reizi dienā. Maksimālā dienas deva visos klīniskajos gadījumos ir 50 mg.

Ārstēšana turpinās, līdz slimība progresē vai attīstās nepieņemamas toksicitātes pazīmes.

Blakusefekts

No nervu sistēmas: bieži - garšas jutības pārkāpums.

No redzes orgāna puses: bieži - konjunktivīts, sausas acis; reti - keratīts.

No elpošanas sistēmas: ļoti bieži - deguna asiņošana; bieži - rinoreja; reti - intersticiāla plaušu slimība; elpas trūkums, klepus, pneimonīts, distresa sindroms.

No gremošanas sistēmas: ļoti bieži - caureja, stomatīts; bieži - heilīts, dispepsija: slikta dūša, vemšana, aizcietējums.

No aknu un žultsceļu sistēmas: bieži - ALAT, ASAT aktivitātes palielināšanās; paaugstināta kopējā bilirubīna koncentrācija, citolītiskais hepatīts, aknu mazspēja; iespējams - paaugstināta ALP aktivitāte.

No ādas un zemādas audu puses: ļoti bieži - izsitumi, pūtītes formas dermatīts, nieze, sausa āda; bieži - plaukstu-plantāru sindroms (eritrodizestēzija); nagu izmaiņas.

No sirds un asinsvadu sistēmas puses: sirds mazspēja.

No muskuļu un skeleta sistēmas: bieži - muskuļu spazmas; muguras sāpes.

No urīnceļu sistēmas: bieži - nieru darbības traucējumi, nieru mazspēja.

No vielmaiņas puses: ļoti bieži - samazināta apetīte; bieži - dehidratācija, hipokaliēmija, svara zudums.

No asinsrades sistēmas: iespējams - anēmija, neitropēnija.

Infekcijas un iebrukumi: ļoti bieži - paronīhija; bieži - cistīts.

Vispārējas reakcijas: bieži - pireksija; nogurums.

Kontrindikācijas lietošanai

Smagi aknu darbības traucējumi, bērni un pusaudži līdz 18 gadu vecumam, grūtniecība, zīdīšanas periods (zīdīšana), paaugstināta jutība pret afatinibu.

Lietošana grūtniecības un zīdīšanas laikā

Speciālas instrukcijas

Afatinibs jālieto piesardzīgi šādām slimībām un slimībām: keratīts; čūlainais keratīts; smags acu sausums; intersticiāla plaušu slimība; kreisā kambara izsviedes frakcijas pārkāpumi; vienlaicīga sirds slimība.

Lai novērtētu EGFR mutācijas statusu pacientam, ir svarīgi izmantot labi pārbaudītu un uzticamu metodi, lai izvairītos no kļūdaini negatīviem vai viltus pozitīviem rezultātiem..

Profilaktiska caurejas ārstēšana ir būtiska, īpaši pirmajās 6 terapijas nedēļās, kad parādās pirmās pazīmes. Ārstēšana sastāv no ūdens zuduma papildināšanas organismā un vienlaicīgas antidiarrālijas līdzekļu (loperamīda) lietošanas, kuru deva, ja nepieciešams, jāpalielina līdz maksimāli ieteicamajai. Pacientiem vajadzētu būt pieejamiem pretdzemdību līdzekļiem, lai ārstēšanu varētu sākt ar pirmajām caurejas pazīmēm un turpināt, līdz 12 stundas nav izkārnījumu. Pacientiem ar smagu caureju var būt nepieciešama ārstēšanas pārtraukšana, devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. Ja attīstās dehidratācija, var būt nepieciešama IV elektrolītu un šķidrumu lietošana.

Pacientiem, kuriem jāatrodas saulē, ieteicams valkāt saules aizsargapģērbu un / vai lietot sauļošanās krēmus. Savlaicīga iejaukšanās dermatoloģisku reakciju (piemēram, mīkstinošu līdzekļu, antibiotiku) gadījumā var ļaut turpināt ārstēšanu.

Pacientiem ar ilgstošām vai smagām ādas reakcijām var būt nepieciešama arī īslaicīga terapijas pārtraukšana, devas samazināšana, papildu terapeitiska iejaukšanās un konsultācija ar speciālistu, kam ir pieredze šādu dermatoloģisku reakciju ārstēšanā. Ja pacientam rodas smagi bullozi izsitumi, tulznas vai eksfoliatīvas izmaiņas, ārstēšana jāpārtrauc vai jāpārtrauc.

Sievietēm pacientiem ar mazāku ķermeņa svaru un ar vienlaicīgiem nieru darbības traucējumiem var palielināties tādu blakusparādību kā caureja, izsitumi / pūtītes un stomatīts attīstības risks. Šo riska faktoru klātbūtnē ieteicams rūpīgāk uzraudzīt pacienta stāvokli..

Visi pacienti ar akūtu plaušu simptomu sākšanos un / vai neizskaidrojamu pasliktināšanos (elpas trūkums, klepus, drudzis) ir rūpīgi jānovērtē, lai izslēgtu intersticiālu plaušu slimību. Afatiniba lietošana jāpārtrauc līdz šī testa pabeigšanai. Ja tiek noteikta intersticiālas plaušu slimības diagnoze, afatiniba lietošana jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jānosaka atbilstoša ārstēšana.

Pacientiem ar vienlaicīgu aknu slimību ieteicams periodiski veikt aknu funkcijas testus. Ja pasliktinās aknu darbība, var būt nepieciešams pārtraukt ārstēšanu. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ārstēšana jāpārtrauc.

Ja rodas vai pasliktinās simptomi, piemēram, acu iekaisums, acu asarošana, fotofobija, neskaidra redze, acu sāpes un / vai acu apsārtums, pacientam nekavējoties jāvēršas pie oftalmologa. Ja tiek apstiprināta čūlaina keratīta diagnoze, ārstēšana ar afatinibu jāpārtrauc vai jāpārtrauc. Ārstēšanas turpināšanas priekšrocības un riski ir rūpīgi jāizvērtē. Kontaktlēcu lietošana ir arī keratīta un radzenes čūlu riska faktors..

Pacientiem ar sirds slimību un slimību, kas var traucēt kreisā kambara izsviedes frakciju, riska faktoriem pirms ārstēšanas ar afatinibu un ārstēšanas laikā ieteicams novērtēt kreisā kambara izsviedes frakciju. Ja ārstēšanas laikā rodas sirds bojājuma pazīmes / simptomi, jāveic sirds uzraudzība, ieskaitot kreisā kambara izsviedes frakcijas novērtēšanu..

Gadījumos, kad kreisā kambara izsviedes frakcijas vērtības samazinās zem šajā ārstniecības iestādē noteiktās normas apakšējās robežas, ieteicams konsultēties ar kardiologu un apsvērt iespēju pārtraukt vai pārtraukt ārstēšanu ar afatinibu..

Zāļu mijiedarbība

Pamatojoties uz in vitro datiem, tika noteikts, ka afatinibs ir P-glikoproteīna substrāts. Citu P-glikoproteīna substrātu koncentrācijas izmaiņas plazmā afatiniba lietošanas laikā tiek uzskatītas par maz ticamām. Klīniskie dati liecina, ka vienlaicīga spēcīgu P-glikoproteīnu inhibitoru vai induktoru lietošana var mainīt afatiniba iedarbību.

Afatinibu var droši kombinēt ar P-glikoproteīna inhibitoriem (piemēram, ritonaviru) ar afatinibu vai pēc tā. Ja pirms afatiniba lieto spēcīgus P-glikoproteīna inhibitorus (ieskaitot, piemēram, ritonaviru, ciklosporīnu, ketokonazolu, itrakonazolu, eritromicīnu, verapamilu, hinidīnu, takrolimu, nelfinaviru, sakvinaviru un amiodaronu), afatiniba iedarbība var palielināties; lietojot šīs kombinācijas, jāievēro piesardzība.

Spēcīgi P-glikoproteīna induktori (ieskaitot, piemēram, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu vai asinszāli (Hypericum perforatum), var samazināt afatiniba AUC.

Afatinibs

Saturs

  • Strukturālā formula
  • Latīņu nosaukums Afatinib
  • Afatiniba farmakoloģiskā grupa
  • Farmakoloģija
  • Vielas Afatinib lietošana
  • Kontrindikācijas
  • Lietošanas ierobežojumi
  • Lietošana grūtniecības un zīdīšanas laikā
  • Afatiniba vielas blakusparādības
  • Mijiedarbība
  • Pārdozēšana
  • Lietošanas veids
  • Piesardzības pasākumi afatinibam
  • Mijiedarbība ar citām aktīvajām sastāvdaļām
  • Tirdzniecības nosaukumi

Strukturālā formula

Krievu nosaukums

Latīņu nosaukums Afatinib

Ķīmiskais nosaukums

Bruto formula

Afatiniba farmakoloģiskā grupa

  • Pretaudzēju līdzekļi - proteīnkināzes inhibitori

Nosoloģiskā klasifikācija (ICD-10)

CAS kods

Farmakoloģija

Farmakodinamika

Afatinibs ir selektīvs un neatgriezenisks ErbB ģimenes olbaltumvielu tirozīna kināzes receptoru (epidermas augšanas faktora receptoru) bloķētājs. Afatinibs saistās kovalenti un neatgriezeniski bloķē signālus no visiem homo- un heterodimēriem, ko veido ErbB saime (ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbB3 un ErbB4).

Preklīniskos audzēju modeļos, kas radušies, regulējot ErbB sistēmu, afatinibs, ko lieto kā vienīgās zāles, efektīvi bloķē ErbB receptorus un noved pie audzēja augšanas kavēšanas vai audzēja regresijas. EGFR mutāciju izraisīti nesīkšūnu plaušu vēža modeļi (L858R vai Del19) ir īpaši jutīgi pret ārstēšanu ar afatinibu. Afatinibs saglabā nozīmīgu pretaudzēju aktivitāti in vitro uz nesīkšūnu plaušu vēža šūnu līnijām un in vivo audzēju modeļos (ksenotransplanta modeļi vai transgēnu modeļi), kurus inducē mutantas EGFR izoformas (piemēram, T790M) ar zināmu rezistenci pret atgriezeniskiem EGFR inhibitoriem, piemēram, gefitinibs.

Farmakokinētika

Absorbcija un sadalījums. Pēc afatiniba lietošanas C iekšpusēmaks Pēc aptuveni 2-5 stundām tika konstatēti vidējie Cmaks un AUC0 - bezgalība proporcionāli palielinājās. Zāļu lietošana kopā ar pārtiku ievērojami samazināja afatiniba iedarbību asinīs, par aptuveni 50% (Cmaks ) un 39% (AUC0 - bezgalība), salīdzinot ar zāļu lietošanu tukšā dūšā. Tika konstatēts, ka, ēdot pārtiku 3 stundas pirms vai 1 stundu pēc afatiniba lietošanas, AUCtau, ss (stacionāros apstākļos dozēšanas periodam) samazinājās vidēji par 26%. Pēc perorālas afatiniba lietošanas tablešu veidā relatīvā biopieejamība salīdzinājumā ar šķīdumu iekšķīgai lietošanai ir 92% (koriģētā vidējā AUC attiecība0 - bezgalība).

Cilvēkiem afatiniba saistība ar plazmas olbaltumvielām in vitro ir aptuveni 95%.

Metabolisms un izdalīšanās. Fermentu katalizētajām vielmaiņas reakcijām ir maza nozīme afatiniba metabolismā in vivo. Galvenie cirkulējošie afatiniba metabolīti ir kovalentās saites ar olbaltumvielām produkti.

Pēc šķīduma, kas satur 15 mg afatiniba, norīšanas 85,4% devas iekšķīgi konstatēja izkārnījumos un 4,3% urīnā. Nemainīts afatinibs veidoja 88% no izdalītās devas. T beigas1/2 ir 37 stundasss plazmas afatinibs tiek sasniegts 8 dienu laikā pēc atkārtotas lietošanas.

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Vecums. Nav noteikta nozīmīga vecuma (28–87 gadu vecuma) ietekme uz afatiniba farmakokinētiku. Īpaši pētījumi par bērniem nav veikti.

Ķermeņa masa. Salīdzinot ar pacientu, kas sver 62 kg (pacientu vidējais ķermeņa svars visā populācijā), afatiniba iedarbība asins plazmā (aplēstā AUCtau, ss) pacientam ar ķermeņa masu 42 kg palielinās par 26%, bet pacientam ar ķermeņa masu 95 kg samazinās par 22%.

Stāvs. Sievietēm afatiniba koncentrācija plazmā (aplēstā AUCtau, ss koriģēts pēc ķermeņa svara) bija par 15% augstāks nekā vīriešiem.

Sacensības. Statistiski nozīmīgas afatiniba farmakokinētikas atšķirības starp dažādām rasēm nebija..

Nieru disfunkcija. Mazāk nekā 5% no vienas afatiniba devas izdalās caur nierēm. Afatiniba iedarbība nedaudz palielinās, samazinoties kreatinīna klīrensam. Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.

Aknu disfunkcija. Afatinibs izdalās galvenokārt ar žulti un pēc tam ar izkārnījumiem. Pacientiem ar vieglu (A klase pēc Child-Pugh skalas) vai vidēji smagu (B klase pēc Child-Pugh skalas) aknu disfunkciju un veseliem cilvēkiem pēc vienas devas (50 mg) afatiniba iedarbība asinīs bija līdzīga. Vieglas vai vidēji smagas aknu disfunkcijas gadījumā sākotnējās devas maiņa nav nepieciešama. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh skalas) afatiniba farmakokinētika nav pētīta.

Citas pacienta īpašības / pazīmes. Ietekme uz afatiniba iedarbību uz LDH, sārmainās fosfatāzes aktivitāti un kopējo olbaltumvielu koncentrāciju, ko novērtēja ECOG anketa (Austrumu kooperatīvās onkoloģijas grupa, Austrumu apvienotā onkoloģijas grupa), bija klīniski nenozīmīga. Smēķēšana, alkohola lietošana vai metastāzes aknās anamnēzē būtiski neietekmēja afatiniba farmakokinētiku.

Vielas Afatinib lietošana

Afatinibs ir paredzēts kā monoterapija pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši tirozīna kināzes inhibitorus lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai ar epidermas augšanas faktora receptora (-u) mutāciju (-ām)..

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret afatinibu, smaga aknu disfunkcija, bērni līdz 18 gadu vecumam, grūtniecība un zīdīšanas periods.

Lietošanas ierobežojumi

Keratīts, čūlainais keratīts, izteikti sausas acis, intersticiāla plaušu slimība, kreisā kambara izsviedes frakcijas patoloģijas, vienlaicīga sirds slimība, galaktozes nepanesamība, galaktozes / glikozes malabsorbcijas sindroms vai laktāzes deficīts.

Lietošana grūtniecības un zīdīšanas laikā

FDA rīcības kategorija - D.

Pētījumi ar grūtniecēm nav veikti, tāpēc iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Preklīniskos afatiniba pētījumos, lietojot devas, kas sasniedza un pārsniedza letālas devas sieviešu dzimuma dzīvniekiem, teratogenitātes pazīmes netika novērotas. Nevēlamas izmaiņas tika novērotas tikai tad, ja lietoja devas, kas ievērojami pārsniedza toksiskās. Sievietēm ar saglabājušos auglību ārstēšanas laikā ieteicams izvairīties no grūtniecības. Terapijas laikā un vismaz 2 nedēļas pēc pēdējās afatiniba devas jāizmanto atbilstošas ​​kontracepcijas metodes. Ja afatinibu lieto grūtniecības laikā vai grūtniecība attīstās afatiniba lietošanas laikā, pacientam jāinformē par iespējamo kaitējumu auglim.

Pamatojoties uz preklīnisko pētījumu datiem, afatiniba iekļūšana mātes pienā tiek uzskatīta par iespējamu. Nevar izslēgt risku zīdainim. Pacientiem jāiesaka zīdīt ārstēšanas laikā.

Auglība Auglības pētījumi ar cilvēkiem, izmantojot afatinibu, nav veikti. Esošie preklīniskie dati par toksikoloģiju liecina par zāļu iedarbību uz reproduktīvajiem orgāniem lielu devu gadījumā. Tādēļ nav iespējams izslēgt terapijas negatīvo ietekmi uz auglību cilvēkiem..

Afatiniba vielas blakusparādības

Turpmāk uzskaitīto blakusparādību biežums ir norādīts šādā klasifikācijā: ļoti bieži (> 1/10); bieži (> 1/100; mazāks vai vienāds ar 1/10); reti (> 1/1000; mazāks vai vienāds ar 1/100); reti (> 1/10000; mazāks vai vienāds ar 1/1000); ļoti reti (mazāks vai vienāds ar 1/10000).

No nervu sistēmas: bieži - garšas jutības pārkāpums.

No redzes orgāna puses: bieži - konjunktivīts, sausas acis; reti - keratīts.

No elpošanas sistēmas: ļoti bieži - deguna asiņošana; bieži - rinoreja; reti - intersticiāla plaušu slimība; elpas trūkums *, klepus *, pneimonīts *, distresa sindroms *.

No kuņģa-zarnu trakta: ļoti bieži - caureja, stomatīts; bieži - heilīts, dispepsija; slikta dūša *, vemšana *, aizcietējums *.

No aknu un žultsceļu sistēmas: bieži - ALAT, ASAT aktivitātes palielināšanās; paaugstināta kopējā bilirubīna * koncentrācija, citolītiskais hepatīts *, aknu mazspēja *.

No ādas un zemādas audiem: ļoti bieži - izsitumi, pūtītes formas dermatīts, nieze, sausa āda; bieži - plaukstu-plantāru sindroms (eritrodizestēzija); nagu izmaiņas *.

No CVS puses: sirds mazspēja *.

No balsta un kustību aparāta un saistaudiem: bieži - muskuļu spazmas; muguras sāpes *.

No nierēm un urīnceļiem: bieži - nieru darbības traucējumi / nieru mazspēja.

Infekcijas un iebrukumi: ļoti bieži - paronīhija; bieži - cistīts.

Vielmaiņas un uztura traucējumi: ļoti bieži - samazināta ēstgriba; bieži - dehidratācija, hipokaliēmija.

Vispārēji traucējumi: bieži - pireksija; nogurums *.

Pētījuma rezultāti: bieži - svara zudums; anēmija *, neitropēnija *, paaugstināts ALP *.

* Klīniskajos pētījumos novērotas blakusparādības, taču saistība ar afatinibu nav pierādīta.

Šīs aprakstītās blakusparādības ir sīkāk aplūkotas citur šajā aprakstā:

- caureja (sk. "Piesardzības pasākumi");

- bullozas un eksfoliatīvas ādas reakcijas (sk. "NORĀDĪJUMI");

- intersticiāla plaušu slimība (sk. Piesardzības pasākumus);

- hepatotoksicitāte (skatīt "Piesardzības pasākumi");

- keratīts (sk. "Piesardzības pasākumi").

Klīnisko pētījumu rezultāti

Tā kā klīniskie pētījumi tiek veikti ar atšķirīgu nosacījumu kopumu, šajos pētījumos novēroto blakusparādību biežums var nesakrist ar citu pētījumu laikā novēroto un klīniskajā praksē novēroto..

Afatiniba drošuma novērtējums balstīts uz datiem no vairāk nekā 3800 pacientiem, tostarp 2135 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi.

Kontrolēti pētījumi. Turpmāk sniegtie dati atspoguļo randomizēta, daudzcentru, atklāta klīniskā pētījuma (1. pētījums) rezultātus, iesaistot 229 pacientus ar EGBR pozitīvu nesīkšūnu metastātisku bezkvamozu plaušu vēzi, kuri nekad iepriekš nebija saņēmuši EGFR tirozīna kināzes inhibitorus. Pacienti katru dienu saņēma 40 mg afatiniba, līdz tika dokumentēta slimības progresēšana vai ārstēšanas nepanesamība. 111 pacienti saņēma pemetrekseda + cisplatīna kombināciju. Ārstēšanas kurss ietvēra 500 mg / m2 pemetrekseda un pēc 30 minūtēm - 75 mg / m2 cisplatīna lietošanu ik pēc 3 nedēļām, maksimāli 6 ārstēšanas kursiem..

Vidējais lietošanas ilgums bija 11 mēneši pacientiem, kuri saņēma afatinibu, un 3,4 mēneši - pacientiem, kuri saņēma pemetreksedu + cisplatīnu. Pacientu, kas piedalījās pētījumā, vidējais vecums bija 61 gads; 61% pacientu afatiniba grupā un 60% pacientu pemetrekseda + cisplatīna grupā bija jaunāki par 65 gadiem. Sievietes bija 64% pacientu afatiniba grupā un 67% pemetrekseda + cisplatīna grupā. Vairāk nekā 2/3 pacientu bija aziāti (70% afatiniba grupā un 72% pemetrekseda + cisplatīna grupā)..

Par nopietnām blakusparādībām ziņots 29% pacientu, kuri lietoja afatinibu. Visbiežāk šiem pacientiem bija caureja (6,6%), vemšana (4,8%), kā arī elpas trūkums, nogurums un hipokaliēmija (katrs 1,7%). Nāvējošas blakusparādības pacientiem, kuri 1. pētījumā saņēma afatinibu, bija plaušu toksicitāte vai reakcijas, kas līdzīgas intersticiālai plaušu slimībai (1,3%), sepse (0,43%) un pneimonija (0,43%)..

Devas samazināšana blakusparādību dēļ bija nepieciešama 57% pacientu, kuri saņēma afatinibu. Biežākās blakusparādības bija caureja (20%), izsitumi / pūtītes (19%), paronīhija (14%) un stomatīts (10%)..

Terapija blakusparādību dēļ bija jāpārtrauc 14% pacientu, kuri saņēma afatinibu; visbiežāk terapijas pārtraukšanas iemesli bija tādas blakusparādības kā caureja (1,3%), reakcijas, kas līdzīgas intersticiālai plaušu slimībai (0,9%) un paronīhija (0,9%).

Pacienti ar traucētu kreisā kambara izsviedes frakciju (t.i., izgrūšanas frakcija ir mazāka par normas apakšējo robežu) tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem, izmantojot afatinibu. 1. pētījumā kreisā kambara izsviedes frakcija tika novērtēta visiem pacientiem pēc atlases un ik pēc 9 nedēļām pēc ārstēšanas uzsākšanas afatiniba grupā un, ja nepieciešams, pemetrekseda + cisplatīna grupā..

Ventrikulārā disfunkcija (definēta kā diastoliskā disfunkcija, kreisā kambara disfunkcija vai kambara dilatācija) biežāk novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar afatinibu (2,2%; N = 5), salīdzinot ar ķīmijterapiju (0,9%; N = 1).

Turpmāk uzskaitītas visu smaguma pakāpes blakusparādības, kuru biežums ir lielāks vai vienāds ar 10% pacientiem, kuri 1. pētījumā ārstēti ar afatinibu (N = 229), salīdzinot ar grupu (N = 111), kas ārstēti ar pemetreksedu + cisplatīnu. Dati ir parādīti procentos, iekavās - par 3. smagumu (1. pētījumā tika novērota vienīgā 4. smaguma blakusparādība - stomatīts pacientam, kurš saņēma afatinibu).

No kuņģa-zarnu trakta: caureja 96% (15%) un 23% (2%), stomatīts (ieskaitot aftozo stomatītu, mutes gļotādas iekaisums, erozija un čūlas) 71% (9%) un 15% (1%), heilīts 12% (0%) un 1% (0%).

Ādas un zemādas audu bojājumi: izsitumi / pūtītes formas dermatīts (ieskaitot pūtītes, pustulozas pūtītes) 90% (16%) un 11% (0%), nieze 21% (0%) un 1% (0%), sausa āda 31 % (0%) un 2% (0%).

Infekcijas un invāzijas: paronīhija (ieskaitot nagu infekciju un nagu gultas infekciju) 58% (11%) un 0% (0%), cistīts 13% (1%) un 5% (0%).

Vielmaiņas un uztura traucējumi: samazināta ēstgriba 29% (4%) un 55% (4%).

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības: deguna asiņošana 17% (0%) un 2% (1%), rinoreja 11% (0%) un 6% (0%).

Pētījuma rezultāti: svara zudums 17% (1%) un 14% (1%).

Vispārēji traucējumi injekcijas vietā: 12% (0%) un 6% (0%) pireksija.

No redzes orgāna puses: konjunktivīts 11% (0%) un 3% (0%).

Tālāk ir norādītas līdzīgi uzskaitītas laboratorijas novirzes, kas 1. pētījumā ar afatinibu ārstētiem pacientiem novēroja biežumu, kas lielāks vai vienāds ar 5% (iekavās 3-4 smaguma pakāpes novirzes)..

Paaugstināts ALAT līmenis 11% (2%) un 4% (0%), hipokaliēmija 11% (4%) un 5% (4%), paaugstināts ASAT līmenis 8% (2%) un 2% (1%).

Mijiedarbība

Mijiedarbība ar P-gp induktoriem / inhibitoriem

Pamatojoties uz in vitro datiem, tika noteikts, ka afatinibs ir P-gp substrāts. Citu P-gp substrātu koncentrācijas izmaiņas plazmā afatiniba lietošanas laikā tiek uzskatītas par maz ticamām. Klīniskie dati liecina, ka vienlaicīga spēcīgu P-gp inhibitoru vai induktoru lietošana var mainīt afatiniba iedarbību.

Afatinibu lietojot vai sekojot, afatinibu var droši kombinēt ar P-gp inhibitoriem (piemēram, ritonaviru). Ja pirms afatiniba tiek lietoti spēcīgi P-gp inhibitori (ieskaitot, piemēram, ritonaviru, ciklosporīnu, ketokonazolu, itrakonazolu, eritromicīnu, verapamilu, hinidīnu, takrolimu, nelfinaviru, sakvinaviru un amiodaronu), afatiniba iedarbība var palielināties; šajos gadījumos afatinibs jālieto piesardzīgi.

Spēcīgi P-gp induktori (ieskaitot, piemēram, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu vai asinszāli (Hypericum perforatum), var samazināt afatiniba iedarbību.

Zāļu transporta sistēmas

In vitro dati liecina, ka zāļu mijiedarbība ar afatinibu transporta molekulu OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OATZ, OCT1, OST2 un OSTZ inhibīcijas dēļ ir maz ticama. In vitro pētījumi parādīja, ka afatinibs ir olbaltumvielu pārvadātāja substrāts un inhibitors krūts vēža rezistencei.

CYP izoenzīmu induktoru un inhibitoru ietekme uz afatinibu

In vitro iegūtie dati norāda, ka zāļu mijiedarbība ar afatinibu, ko izraisa CYP izoenzīmu inhibīcija vai indukcija, lietojot vienlaikus lietotās zāles, ir maz ticama. Tika konstatēts, ka cilvēkiem metabolisma reakcijām, ko katalizē fermenti, ir nenozīmīga loma afatiniba metabolismā. Aptuveni 2% afatiniba devas metabolizēja FM03 un ar CYP3A4 atkarīgu N-demetilāciju, metabolītu saturs bija tik zems, ka to nevarēja kvantitatīvi noteikt.

UDP-glikuronosiltransferāzes 1A1

In vitro dati liecina, ka zāļu mijiedarbība ar afatinibu UDP-glikuronosiltransferāzes 1A1 inhibīcijas dēļ ir maz ticama.

P-gp inhibitoru un induktoru ietekme

Perorāli lietojot P-gp inhibitoru (200 mg ritonavīra divas reizes dienā) 1 stundu pirms afatiniba lietošanas, afatiniba sistēmiskā iedarbība palielinājās par 48%. Lietojot ritonaviru vienlaikus ar afatinibu vai 6 stundas pēc afatiniba, nekādas izmaiņas afatiniba iedarbībā netika novērotas. Vienlaikus lietojot P-gp inhibitorus (ieskaitot, bet neaprobežojoties ar ritonaviru, ciklosporīnu, ketokonazolu, itrakonazolu, eritromicīnu, verapamilu, hinidīnu, takrolimu, nelfinaviru, sakvinaviru un amiodaronu) ar afatinibu, var palielināties afatiniba iedarbība..

Vienlaikus lietojot P-gp induktoru (600 mg rifampicīna vienu reizi dienā 7 dienas), afatiniba iedarbība samazinājās par 34%. P-gp induktoru (ieskaitot, bet neaprobežojoties ar rifampicīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu un asinszāli) lietošana vienlaikus ar afatinibu var samazināt afatiniba iedarbību..

Pārdozēšana

Simptomi Klīniskajos pētījumos ar ierobežotu pacientu skaitu ir pētītas 160 mg devas vienu reizi dienā 3 dienas un 100 mg vienu reizi dienā 2 nedēļas. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas, lietojot šīs devas, galvenokārt bija izsitumi uz ādas (izsitumi / pūtītes) un kuņģa-zarnu trakta traucējumi (galvenokārt caureja). Afatiniba lietošanu 360 mg devā kopā ar citām zālēm papildināja ar šādām nevēlamām parādībām: slikta dūša, vemšana, astēnija, reibonis, galvassāpes, sāpes vēderā un amilāzes līmeņa paaugstināšanās (pārsniedzot VGN vairāk nekā 1,5 reizes)..

Ārstēšana. Pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, afatiniba lietošana jāpārtrauc un jāveic simptomātiska terapija. Ja tas ir norādīts, neabsorbēto afatinibu var izskalot ar kuņģi vai izraisīt vemšanu.

Pārdozēšana tika novērota diviem veseliem pusaudžiem, no kuriem katrs lietoja 360 mg afatiniba (kombinētas terapijas ietvaros), un tas izpaudās kā slikta dūša, vemšana, astēnija, reibonis, galvassāpes, sāpes vēderā un amilāzes līmeņa paaugstināšanās (mazāk nekā 1,5 reizes no zemākās normas robežas). Abi pacienti atveseļojās.

Lietošanas veids

Piesardzības pasākumi afatinibam

EGFR mutācijas stāvokļa novērtējums. Lai novērtētu EGFR mutācijas statusu pacientam, ir svarīgi izmantot labi pārbaudītu un uzticamu metodi, lai izvairītos no kļūdaini negatīviem vai viltus pozitīviem rezultātiem..

Caureja. Caurejas profilaktiska ārstēšana ir svarīga, īpaši pirmajās 6 terapijas nedēļās, kad parādās pirmās pazīmes. Ārstēšana sastāv no ūdens zuduma papildināšanas organismā un vienlaicīgas pretdiareālu līdzekļu (loperamīda) lietošanas, kuru deva, ja nepieciešams, jāpalielina līdz maksimāli ieteicamajai.

Pacientiem vajadzētu būt pieejamiem pretdzemdību līdzekļiem, lai ārstēšanu varētu sākt ar pirmajām caurejas pazīmēm un turpināt, līdz 12 stundas nav izkārnījumu. Pacientiem ar smagu caureju var būt nepieciešama ārstēšanas pārtraukšana, devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. Ja attīstās dehidratācija, var būt nepieciešama IV elektrolītu un šķidrumu lietošana.

Ādas reakcijas. Pacientiem, kuriem jāatrodas saulē, ieteicams valkāt saules aizsargapģērbu un / vai lietot sauļošanās krēmus. Ātra iejaukšanās dermatoloģisku reakciju gadījumā (piemēram, mīkstinoši līdzekļi, antibiotikas) var ļaut turpināt ārstēšanu.

Pacientiem ar ilgstošām vai smagām ādas reakcijām var būt nepieciešama arī īslaicīga terapijas pārtraukšana, devas samazināšana, papildu terapeitiska iejaukšanās un konsultācija ar speciālistu, kam ir pieredze šādu dermatoloģisku reakciju ārstēšanā. Ja pacientam rodas izteikti bullozi izsitumi, tulznas vai eksfoliatīvas izmaiņas, ārstēšana ar afatinibu jāpārtrauc vai jāpārtrauc..

Sievietes dzimums, mazs ķermeņa svars un vienlaikus nieru disfunkcija. Sievietēm, pacientiem ar zemāku ķermeņa svaru un ar vienlaicīgiem nieru darbības traucējumiem, var palielināties tādu blakusparādību kā caureja, izsitumi / pūtītes un stomatīts attīstības risks. Šo riska faktoru klātbūtnē ieteicams rūpīgāk uzraudzīt pacienta stāvokli..

Intersticiāla plaušu slimība (IBD). Nav veikti pētījumi ar pacientiem, kuriem anamnēzē ir IBD. Visi pacienti ar akūtu plaušu simptomu parādīšanos un / vai neizskaidrojamu pasliktināšanos (elpas trūkums, klepus, drudzis) ir rūpīgi jānovērtē, lai izslēgtu IPD. Afatiniba lietošana jāpārtrauc līdz šī testa pabeigšanai. Ja tiek noteikta IBD diagnoze, afatiniba lietošana jāpārtrauc. Ja nepieciešams, jānosaka atbilstoša ārstēšana.

Nozīmīga aknu disfunkcija. Pacientiem ar vienlaicīgu aknu slimību ieteicams periodiski veikt aknu darbības testus. Ja pasliktinās aknu darbība, var būt nepieciešams pārtraukt ārstēšanu ar afatinibu. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ārstēšana ar afatinibu jāpārtrauc.

Keratīts. Ja rodas vai pasliktinās simptomi, piemēram, acu iekaisums, acu asarošana, fotofobija, neskaidra redze, acu sāpes un / vai acu apsārtums, pacientam nekavējoties jāvēršas pie oftalmologa. Ja tiek apstiprināta čūlaina keratīta diagnoze, ārstēšana ar afatinibu jāpārtrauc vai jāpārtrauc. Ārstēšanas turpināšanas priekšrocības un riski ir rūpīgi jāizvērtē. Afatinibs jālieto piesardzīgi pacientiem ar keratītu, čūlainu keratītu vai smagām sausām acīm. Kontaktlēcu lietošana ir arī keratīta un radzenes čūlu riska faktors..

Sirds kreisā kambara funkcija. HER2 receptora nomākšana var izraisīt kreisā kambara disfunkciju. Dienas devā 50 mg pēc vienreizējas un atkārtotas lietošanas pacientiem ar recidivējošiem vai refraktāriem cietiem audzējiem neizraisa ievērojamu QTcF intervāla pagarināšanos. Indikatoru izmaiņas, kas izraisītu klīniskas bažas, netika novērotas, kas norāda, ka nebija būtiskas ietekmes uz QTcF intervālu. Tomēr afatinibs nav pētīts pacientiem ar traucētu kreisā kambara izsviedes frakciju vai pacientiem ar nopietnu vienlaicīgu sirds slimību. Pacientiem ar sirds slimību riska faktoriem un slimībām, kas var traucēt kreisā kambara izsviedes frakciju, pirms afatiniba iecelšanas un ārstēšanas laikā ieteicams novērtēt kreisā kambara izsviedes frakciju. Ja ārstēšanas laikā rodas sirds bojājuma pazīmes / simptomi, jāveic sirds uzraudzība, ieskaitot kreisā kambara izsviedes frakcijas novērtēšanu..

Gadījumos, kad kreisā kambara izsviedes frakcijas vērtības nokrītas zem šajā ārstniecības iestādē noteiktās normas zemākās robežas, ieteicams konsultēties ar kardiologu un apsvērt iespēju pārtraukt vai pārtraukt ārstēšanu ar afatinibu.

Kombinācija ar vinorelbīnu pacientiem ar HER2 pozitīvu metastātisku krūts vēzi. Agrīna starpposma analīze par HER2 pozitīvu metastātisku krūts vēža pacientu dzīvildzi randomizētā III fāzes pētījumā parādīja augstāku mirstību pacientiem, kuri saņēma afatinibu kombinācijā ar vinorelbīnu, salīdzinot ar tiem, kas saņēma trastuzumaba un vinorelbīna kombināciju. Blakusparādību (piemēram, caureja, izsitumi) un letālu iznākumu, kas saistīti ar infekcijām un audzēja progresēšanu, biežums bija lielāks arī pacientiem, kuri lietoja afatiniba un vinorelbīna kombināciju, salīdzinot ar tiem, kuri lietoja trastuzumaba un vinorelbīna kombināciju. Afatinibu kombinācijā ar vinorelbīnu nedrīkst lietot pacienti ar HER2 pozitīvu metastātisku krūts vēzi.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus, mehānismus. Nav veikti pētījumi par afatiniba ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un iesaistīties citās potenciāli bīstamās aktivitātēs, kurām nepieciešama lielāka uzmanības koncentrēšanās un psihomotorisko reakciju ātrums..

Caureja. Caureja, kas izpaužas kā dehidratācija ar vai bez nieru darbības traucējumiem; daži no šiem gadījumiem ir bijuši letāli. 1. pētījumā caureja radās 96% pacientu, kuri saņēma afatinibu (N = 229), savukārt 15% pacientu bija 3. pakāpes caureja un tas notika pirmajās 6 ārstēšanas nedēļās (skatīt Blakusparādības). Nieru mazspēja caurejas rezultātā radās 6,1% pacientu, kas saņēma afatinibu, savukārt 3 pacientiem (1,3%) bija 3. pakāpes nieru mazspēja. Pacientiem, kuriem 2. pakāpes caureja attīstās ilgāk par 48 stundām vai kuriem ir 3. vai augstāka pakāpes caureja, jāpārtrauc afatiniba lietošana, līdz caureja izzūd līdz 1. pakāpei vai mazāk, un pēc tam atsāk, attiecīgi samazinot devu. Pacientiem jāievada antidiarrāla līdzeklis (piemēram, loperamīds), kas paredzēts pašapkalpošanās gadījumā, ja rodas caureja, un viņiem jānorāda turpināt antidiarrālijas terapiju, līdz 12 stundas nav izkārnījumu..

Bulozas un eksfoliatīvas reakcijas. 3. pakāpes ādas reakcijām bija raksturīgi bullozie, pūslīšie un eksfoliatīvie bojājumi, kas klīniskajos pētījumos parādījās 6 (0,15%) no 3865 pacientiem, kuri saņēma afatinibu. 1. pētījumā ādas reakciju, piemēram, izsitumu, eritēmas un pūtītes, biežums bija 90%, t.sk. 3. smaguma pakāpes ādas reakciju biežums ir 16%. Turklāt 1. un 3. pakāpes rokas-plantāra sindroma (eritrodisestēzijas) sastopamība bija 7%. Afatiniba lietošana jāpārtrauc pacientiem ar dzīvībai bīstamu bullozu, tulznu un eksfoliatīvu bojājumu. Pacientiem ar 2. pakāpes ādas nevēlamām reakcijām, kas ilgst vairāk nekā 7 dienas, ar nepanesamām 2. vai 3. pakāpes ādas reakcijām afatiniba lietošana jāpārtrauc, līdz tās izzūd līdz 1. pakāpei vai zemāk, un pēc tam atsāk ar atbilstošu devas samazināšana.

Intersticiāla plaušu slimība (IBD). IBD vai IBD līdzīgas blakusparādības (piemēram, plaušu infiltrācija, pneimonīts, akūts elpošanas distresa sindroms vai alerģisks alveolīts) novēroja 1,5% no 3865 pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos tika ārstēti ar afatinibu; no tiem 0,4% bija letāli. IBD biežāk bija aziātiem (2,1%) nekā citiem aziātiem (1,2%). 1. pētījumā 3. vai augstākas pakāpes IPD sastopamība bija 1,3%, kā rezultātā 1% pacientu, kas saņēma afatinibu, nāve. Pārtrauciet afatiniba lietošanu, novērtējot pacientus ar iespējamu diagnozi, pārtrauciet afatiniba lietošanu, tiklīdz diagnoze ir apstiprināta.

Hepatotoksicitāte. No 3865 pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos saņēma afatinibu, 10,1% aknu testu bija patoloģiski, no kuriem 7 (0,18%) bija letāli. 1. pētījumā jebkura smaguma pakāpe aknu testēšanā tika novērota 17,5% pacientu, kuri saņēma afatinibu.

Ārstēšanas laikā ar afatinibu periodiski jāveic aknu pārbaude. Pacientiem ar aknu funkcijas pasliktināšanos afatiniba lietošana jāpārtrauc. Ja ārstēšanas laikā attīstās smaga aknu mazspēja, afatiniba lietošana jāpārtrauc.

Keratīts. Keratīts, ko definē kā akūtu vai saasinošu acs iekaisumu, asarošanu, paaugstinātu jutību pret gaismu, samazinātu redzes asumu, acu sāpes un / vai acu apsārtumu, novēroja 0,8% no 3865 pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos ārstēti ar afatinibu. 1. pētījumā keratīts tika novērots 5 (2,2%) pacientiem, 1 gadījumam (0,4%) bija 3. smaguma pakāpe. Novērtējot pacientus ar iespējamu keratīta diagnozi, afatiniba lietošana jāpārtrauc, un, apstiprinot čūlainā keratīta diagnozi, ārstēšana ar afatinibu jāpārtrauc vai jāatceļ. Ja tiek diagnosticēts keratīts, ārstēšanas turpināšanas ieguvumi un riski ir rūpīgi jāsabalansē. Afatinibs jālieto piesardzīgi pacientiem ar keratītu, čūlainu keratītu vai anamnēzē izteikti sausām acīm (skatīt Blakusparādības). Kontaktlēcu nēsāšana ir arī keratīta un čūlas riska faktors..

Toksicitāte embrijam un auglim. Pamatojoties uz darbības mehānismu, afatinibs var izraisīt augļa bojājumus, ja to lieto grūtniecei. Afatinibs bija embriotoksisks un izraisīja novēlotu grūtniecības abortu trušiem, lietojot 5 mg / kg devas (aptuveni 0,2 no cilvēka koncentrācijas, lietojot ieteicamo 40 mg dienā) vai lielāku. Ja afatinibu lieto grūtniecības laikā vai paciente grūtniecības laikā iestājas grūtniecība, viņa jābrīdina par iespējamo kaitējumu auglim. Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un vismaz 2 nedēļas pēc pēdējās afatiniba devas lietošanas jāizmanto ļoti efektīvas kontracepcijas metodes. Pacientam jābūt informētam par nepieciešamību informēt ārstējošo ārstu par grūtniecības iestāšanos vai paredzamo grūtniecību afatiniba lietošanas laikā.

Iepriekšējais Raksts

Mūsu eksperti

Nākamais Raksts

Kas sāp ar plaušu vēzi